REVIEW JURNAL 1

Judul Studi
"Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis"

Investigator

• Robert J. Fox, M.D.
• David H. Miller, M.D.
• J. Theodore Phillips, M.D., Ph.D
• Michael Hutchinson, F.R.C.P
• Eva Havrdova, M.D.
• Mariko Kita, M.D
• Minhua Yang, M.S
• Kartik Raghupathi, M.S.
• Mark Novas, M.D
• Marianne T. Sweetser, M.D., Ph.D
• Vissia Viglietta, M.D., Ph.D
• Katherine T. Dawson, M.D.

Sponsor

Biogen Idec; CONFIRM ClinicalTrials.gov number, NCT00451451

Nama Obat

BG-12 atau dimetil fumarat dan glatiramer asetat

Tujuan Studi

• Mengkaji efektivitas BG-12 atau dimetil fumarat dan glatiramer asetat pada pasien dengan multiple sclerosis, baik dari segi efikasi primer, sekunder maupun tersier.
• Menilai keamanan obat-obat tersebut

Metode Dan Desain

Studi Pengawasan

Studi ini terlebih dahulu telah disetujui oleh Komite Etik daerah dan pusat dan dilakukan sesuai dengan hasil konferensi internasional tentang pedoman Good Clinical Practice dan Deklarasi Helsinki. Komite penasehat berpartisipasi dalam desain penelitian dan pengawasan perilaku penelitian, komite mereview data dan monitoring keamanan dan meninjau rasio manfaat-resikonya, dan nerologis independen mengevaluasi komite tersebut. Data dikumpulkan oleh para peneliti dan dianalisis oleh sponsor (Biogen Idec). Data tersebut tetap dirahasiakan selama penelitian. Semua penulis terlibat dalam semua tahap pengembangan naskah dan menjamin keakuratan dan kelengkapan data. 

Pasien

Pasien yang dilibatkan dalam studi ini ditentukan menurut kriteri McDonald. Kriteria pasien ini dijelaskan dalam kriteria inklusi dan ekslusi.

Desain Studi

• Pasien yang tersebar di 200 lokasi yang berbeda dari 28 negara yang diacak/randomisasi dengan perbandingan 1:1:1:1, masing-masing untuk menerima plasebo oral, BG-12 sehari 2x240 mg, BG-12 sehari 3x240 mg, dan suntikan subkutan harian glatiramer asetat 20 mg selama 96 minggu.
• Pasien yang menerima glatiramer asetat menyadari/mengerti tindakan yang dilakukan terhadap mereka.
• Semua manajemen studi dan personil, peneliti, dan pasien tidak menyadari tugas mereka pada kelompok plasebo dan BG-12; neurologis memeriksa, teknisi MRI membaca sinyal MRI, dan anggota neurologis independen mengevaluasi komite yang tidak menyadari tugas mereka masing-masing. Masing-masing bagian dari komite melakukan tugasnya secara terpisah, sehingga memungkinkan penilaian yang "buta/kabur" terhadap semua kelompok uji termasuk kelompok glatiramer asetat.
• Untuk memastikan bahwa penilaian pada kelompok plasebo dan BG-12 tidak diketahui maka pasien tidak diperbolehkan mengambil obat dalam kurun waktu 4 jam sebelum kunjungan studi.
• Pasien diperkenankan beralih ke pengobatan alternatif jika mereka memiliki 2 kali kekambuhan dan telah menyelesaikan waktu 48 minggu studi pengobatan atau jika mereka telah mengonfirmasi kemajuan kecacatan.

Prosedur dan Titik Akhir Studi

• Penilaian neurologis termasuk EDSS terstandar dilakukan setiap 12 minggu atau setiap kali dicurigai adanya kekambuhan (diketahui melalui kunjungan terjadwal)
• Scan MRI dilakukan pada minggu ke 24, 48 dan 96 dan dievaluasi secara buta di pusat pembacaan MRI
• Titik akhir kemanjuran primer adalah tingkat kekambuhan tahunan selama 2 tahun, berdasarkan kekambuhan protocoldefined (gejala neurologis baru atau berulang yang tidak berhubungan dengan demam atau infeksi, berlangsung sekurang-kurangnya 24 jam, disertai dengan adanya temuan neurologis baru, dan terpisah dari onset kekambuhan lainnya yang dikonfirmasi dalam 30 hari) yang dievaluasi oleh neurologis independen.
• Titik akhir kemanjuran sekunder yaitu jumlah lesi baru atau perbesaran lesi pada T2-weighted images, jumlah lesi baru pada T1-weighted images, proporsi pasien dengan kekambuhan, waktu kemajuan kecacatan, masing-masing selama 2 tahun. Kemajuan kecacatan didefinisikan sebagai peningkatan skor EDSS setidaknya 1,0 poin pada pasien dengan skor dasar 1,0 atau lebih, atau setidaknya 1,5 poin pada pasien dengan skor dasar 0 yang dikonfirmasi setidaknya 12 minggu kemudian. 
• Titik akhir tersier yaitu membandingkan rasio manfaat-resiko dari BG-12 atau glatiramer asetat terhadap plasebo dengan menggunakan data peningkatan lesi gladolinium selama 2 tahun.

Analisis Statistik

• Diperkirakan bahwa sampel dari 308 pasien perkelompok akan memberikan kekuatan 84% pada kedua sisi dengan level signifikansi 0,05 untuk mendeteksi 25% penurunan relatif tingkat kekambuhan tahunan dalam 2 tahun, dengan asumsi tingkat kekambuhan tahunan pada plasebo adalah 0,61.
• Sebuah prosedur pengujian sekuensial digunakan untuk mengontrol semua tipe kesalahan karena beberapa perbandingan.
• Titik akhir efikasi primer dan sekunder dianalisis dengan metode intention-to-treat (ITT) population 
• Tingkat kekambuhan tahunan (jumlah pasien kambuh dibagi jumlah seluruh pasien) dianalisis dengan menggunakan metode regresi binomial negatif yang dilakukan penyesuaian terhadap skor dasar EDSS, usia, lokasi atau wilayah pasien (kondisi lingkungan geografis dan keterjangkauan sarana kesehatan turut mempengaruhi), dan jumlah kekambuhan dalam 12 bulan sebelum studi.
• Regresi binomial negatif juga digunakan untuk menganalisis jumlah lesi baru pada T1-weighted images dan perbesaran lesi pada T2-weighted images yang terjadi dalam 2 tahun.
• Secara umum titik akhir primer dan sekunder didasarkan pada semua data yang diamati.

Kriteria Subyek

Kriteria Inklusi

• Pasien yang didiagnosa multiple sclerosis (hilang-timbul)
• Usia 18-55 tahun
• Memiliki skor 0-5 pada Expanded Disability Status Scale (EDSS, Skor EDSS berkisar antara 0-10 dimana skor yang lebih tinggi menunjukan kecacatan yang lebih besar)
• Sekurang-kurangnya pernah mengalami sekali kekambuhan yang didokumentasikan secara klinis selama 12 bulan terakhir atau setidaknya terjadi setidaknya 1 peningkatan lesi godalinium pada 0-6 minggu sebelum randomisasi

Kriteria Ekslusi

• Kondisi adanya bentuk progresif lain selain multiple sclerosis, seperti penyakit-penyakit yang signifikan secara klinis lainnya, atau adanya paparan glatiramer asetat sebelumnya atau obat-obat yang kontraindikasi

Hasil Studi

Pasien

• Dari 1430 pasien yang menjalani randomisasi, sejumlah 1417 pasien masuk dalam kategori ITT. 
• Sekitar 29% paien telah menerima terapi modifikasi penyakit yang disetujui sebelum dilakukannya terapi
• Tingkat penyelesaian studi pada semua kelompok adalah sebesar 80%, dengan waktu rata-rata studi masing-masing sebesar 86,1; 84,4; 84,1 dan 88,5 pada kelompok plasebo, BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat. 
• Tingkat penghentian studi lebih tinggi pada kelompok plasebo dibanding kelompok lainnya (36%)

Khasiat

• Tingkat kekambuhan multiple sclerosis menurun secara signifikan pada kelompok pengguna BG-12 2xsehari, atau BG-12 3xsehari, tingkat kekambuhan masing-masing sebesar 0,22 dan 0,20 dibandingkan dengan kelompok plasebo tingkat kekambuhannya masing-masing 44% dan 51%.
• Sedangkan pada kelompok glatiramer asetat tingkat kekambuhannya sebesar 0,29.
• Dibandingkan dengan plasebo, BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat secara signifikan mengurangi resiko kekambuhan sebesar 34% (P=0,002), 45% (P<0,001) dan 29% (P=0,01)
• Estimasi Kaplan-Maier memperkirakan kemungkinan kekambuhan dalam 2 tahun adalah 41%, 29%, 24% dan 32% masing-masing pada kelompok plasebo, BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat
• Kemajuan kecacatan tidak berkurang secara signifikan baik pada kelompok BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari maupun glatiramer asetat
• Dibandingkan dengan plasebo terapi BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari atau glatiramer asetat secara signifikan mampu mengurangi menculnya lesi baru hyperintense atau pembesaran lesi hyperintense yang telah ada yang terlihat dari T2-weighted images pada masa 2 tahun dengan nilai masing-masing 71%, 73% dan 54%. Sedangkan pengurangan timbulnya lesi baru hypointense masing-masing sebesar 57% (p<0,001), 65% (p<0,001) dan 41% (p=0,002)
• Prosentase pasien yang terbebas dari lesi hyperintense baru atau pembesaranya berdasarkan data T2-weighted images sebesar 27%, 31%, 24% dan 12%, sedangkan pembesaran atau timbulnya lesi baru hypointense berdasarkan data T1-weighted images adalah sebesar 39%, 44%, 34% dan 21% masing-masing pada kelompok terapi BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari, glatiramer asetat dan plasebo.
• Kemungkinan gadolinium meningkatkan lesi juga menurun secara signifikan masing-masing sebesar 74%, 65% dan 61% pada kelompok BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat.

Keuntungan dan Resiko BG-12 dibanding Glatiramer Asetat

• Dari hasil studi ini diperkirakan efek pengobatan dari dosis BG-12 sebanding atau lebih besar dari glatiramer asetat pada titik akhir kemanjuran/khasiatnya. 

Keamanan

• Kejadian efek samping pada semua kelompok studi adalah hampir sama
• Efek samping yang sering dilaporkan pada penggunaan BG-12 dibandingkan dengan plasebo adalah flushing, gangguan gastrointestinal (diare, mual, nyeri perut bagian atas) dan eritema. Flushing sebesar 35% pada kelompok studi BG-12 2xsehari, 28% pada kelompok BG-12 3xsehari, 6% pada plasebo dan 3% pada glatiramer asetat. Insiden gangguan gastrointestinal sebesar 36% pada kelompok BG-12 2xsehari, 41% pada BG-12 3xsehari, 26% pada plasebo dan 15% pada glatiramer asetat.
• Flushing dan gangguan gastrointestinal ringan hingga sedang terjadi pada sebagian besar pasien dan paling banyak terjadi pada bulan pertama terapi, angka kejadiannya menurun pada bulan-bulan berikutnya.
• Sedangkan efek yang paling sering terjadi pada kelompok glatiramer asetat adalah terkait dengan tindakan injeksinya yaitu berupa nyeri pada tempat injeksi (8% pada kelompok glatiramer asetat, dan 0% pada kelompok plasebo) dan eritema (9% pada kelompok glatiramer asetat an 0% pada kelompok plasebo)
• Infeksi dilaporkan sebesar 56% pada kelompok BG-12 dan 50% pada kelompok glatiramer asetat dan plasebo. Infeksi yang sering terjadi adalah nasofaringitis, infeksi saluran kemih, infeksi saluran pernafasan atas, bronkhitis, sinusitis dan gastroenteritis. Kejadian infeksi berat relatif jarang terjadi (1-2%) pada semua kelompok studi, dan tidak ada laporan tentang terjadinya infeksi oportunistik.
• Kejadian efek samping yang mengindikasikan perlunya penghentian terapi secara keseluruhan hampir sama (10% pada kelompok plasebo, 12% pada kelompok BG-12, dan 10% pada kelompok glatiramer asetat).
• Tingkat kejadian efek merugikan yang serius adalah sama pada semua kelompok uji. Tidak ada keganasan neoplasma pada kelompok BG-12, 1 keganasan pada kelompok plasebo (neoplasma payudara) dan 4 keganasan pada kelompok glatiramer asetat (basal-cell carcinoma, cervical carcinoma, endometrial cancer, and thyroid cancer)
• Dalam hasil uji laboratorium, rata-rata jumlah sel darah putih dan limfosit menurun pada tahun pertama pada kelompok studi BG-12 dan kemudian berangsur kekisaran normal. Penurunan sel darah putih dan limfosit sebesar 12% dan 32% masing-masing pada kelompok BG-12 2xsehari dan BG-12 3xsehari. 1 pasien pada kelompok BG-12 3xsehari dihentikan terapinya karena penurunan sel darah putih yang terlalu besar.

Kesimpulan

• Pada pasien dengan multiple sclerosis timbul-tenggelam penggunaan BG-12 dan glatiramer asetat secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan dan memperbaiki profil neuroradiologik relatif dibandingkan plasebo.

Artikel asli dapat didownload disini

PENGGUNAAN ASPIRIN DALAM PENCEGAHAN KEKAMBUHAN TROMBOEMBOLISME VENA

TROMBOEMBOLISME adalah suatu kondisi dimana terbentuk gumpalan (trombus) pada pembuluh darah yang kemudian gumpalan tersebut terlepas dan terbawa bersama aliran darah dan menimbulkan penyumbatan pembuluh darah lain. Gumpalan ini terbentuk akibat adanya pembekuan darah yang melebihi ukuran normal. Pembekuan darah ini umumnya terjadi pada pembuluh darah vena, namun kadang juga terjadi pada pembuluh darah arteri. Trombosis atau gumpalan yang terjadi baik pada pembuluh darah vena maupun arteri disebut dengan istilah tromboembolisme vena atau venous thromboembolism (VTE).

Gumpalan tersebut dapat menyumbat pembuluh darah pada paru-paru (embolisme paru/pulmonary embolism), otak (stroke), saluran pencernaan, ginjal atau kaki. Pada orang dewasa, tromboembolisme ini sangat beresiko meningkatkan angka kesakitan (morbiditas) dan kematian (mortalitas). Gumpalan yang menyumbat organ-organ vital seperti paru-paru, otak, ginjal atau jantung dapat berakibat fatal berupa terjadinya kerusakan organ-organ tersebut, dan bahkan dapat mengakibatkan gagalnya organ tersebut.

Uji laboratorium seperti uji produk degradasi fibrin (FDP, fibrin degradation products), waktu protrombin (PT, prothrombin time), waktu tromboplastin parsial (PTT, partial thromboplastin time), fibrinogen dan hitung plasma akan membantu mendiagnosis kondisi tromboembolisme tersebut.

Pengobatan tromboembolisme umumnya dengan menggunakan antikoagulan/pengencer darah (misal warfarin), aspirin (asam asetil salisilat), atau pun vasodilator. Vasodilator bekerja dengan memperlebar dan mengendurkan/merelaksasi pembuluh darah sehingga berpeluang mengurangi resiko terjadinya penyumbatan pembuluh darah.

Menurut sebuah studi yang dipublikan dalam The New England Journal of Medicine yang berjudul Aspirin for Preventing Recurrence of Venous Thromboembolism disebutkan bahwa pemberian aspirin berpotensi mengurangi resiko kekambuhan tromboembolisme vena pada pasien dengan tromboembolisme vena yang telah menghentikan penggunaan antikoagulan tanpa adanya peningkatan resiko pendarahan mayor.

Studi tersebut dilakukan dilatarbelakangi oleh kenyataan bahwa sekitar 20% pasien dengan tromboembolisme vena akan mengalami kekambuhan sekitar 2 tahun setelah dihentikannya terapi antikoagulan oral. Sedangkan penggunaan antikoaulan dalam jangka waktu lama beresiko meningkatkan pendarahan. Sementara itu penggunaan aspirin dalam pencegahan kekambuhan tromboembolisme vena tersebut belum diketahui secara pasti.


Peran aspirin dalam pencegahan tromboembolisme vena primer telah dievaluasi pada berbagai uji klinis. Sedangkan dalam studi ini, aspirin dikaitkan dengan pengurangan resiko yang berkisar antara 20-50%.

Dari hasil studi ini dapat disimpulkan bahwa aspirin memang berperan mengurangi resiko kekambuhan tromboembolisme vena, dimana angka kekambuhan tromboembolisme vena pada pasien yang diterapi dengan aspirin adalah sebesar 6,6% dibandingkan dengan kelompok plasebo yang angka kekambuhannya sebesar 11,2%.

REVIEW JURNAL

JUDUL STUDI
"Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increase Ambient Glykemia in Hypercholesterolemic Patients"

INVESTIGATOR

• Kwang Kon Koh
• Michael J. Quon
• Seung Hwan Han
• Younghee Lee
• Soo Jin Kim
• Eak Kyun Shin

SPONSOR

Official CMS Industry Resources for the ICD-10 Transition

NAMA OBAT

• Atorvastatin

TUJUAN STUDI

1. Menginvestigasi apakah atorvastatin dapat menurunkan sensitivitas insulin dan meningkatkan ambang batas glukosa darah (glikemia) pada pasien hiperkolesterolemia.
2. Menilai keamanan penggunaan atorvastatin pada pasien hiperkolesterolemia yang disertai diabetes melitus

METODE DAN DESAIN

• Metode: randomisasi, double-blind, studi paralel terkontrol plasebo yang dilakukan pada 44 pasien menerima plasebo, 42 pasien menerima atorvastatin 10 mg, 44 pasien menerima atorvastatin 20 mg, 43 pasien menerima atorvastatin 40 mg dan 40 pasein menerima atorvastatin 80 mg, masing-masing selama 2 bulan
• Pada tahap awal terdapat 248 pasien yang menjalani uji kelayakan
• 28 pasien diantaranya dikecualikan karena 8 pasien tidak memenuhi kriteria dan 20 pasien mengundurkan diri
• 220 pasien menjalani uji randomisasi
• 176 pasien dinilai untuk menerima obat dan seluruh pasien tersebut dinyatakan layak, dan 44 pasien dinilai untuk menerima plasebo dan semuanya layak
• 176 pasien yang menerima obat dibagi dalam 4 kelompok yaitu: 44 pasien menerima atorvastatin 10 mg namun kemudian 2 pasien mengundurkan diri sehingga tersisa 42 pasien pada kelompok ini. 44 pasien menerima atorvastatin 20 mg. 44 pasien menerima atorvastatin 40 mg, namun satu pasien dinyatakan tidak memenuhi syarat sehingga ada 43 pasien pada kelompok ini, dan selebihnya 44 pasien menerima atorvastatin 80 mg namun 3 pasien tidak dapat melanjutkan pengujian karena 2 pasien memiliki enzim liver yang tinggi dan 1 pasien mengalami myopati, sehingga hanya ada 40 pasien pada kelompok ini.
• 18 pasien dari kelompok plasebo 18,18, 20 dan 18 pasien masing-masing dari kelompok atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg merupakan penderita sindrome metabolik atau diabetes melitus tipe 2.
• Efek obat diukur melalui uji laboratorium yaitu pengujian lipid, glukosa, adiponectin, high sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP), insulin dan HbA1C
• Kadar HbA1C diukur dengan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) (Variant II Turbo, BIO RAD Inc. Hercules California)
• Quantitative Insuline-Sensitivity Check Index (QUICKI) dihitung dengan persamaan QUICKI=1/(log(insulin)+log(glukosa))
• Data yang diperoleh dinyatakan sebagai rata-rata ± SD atau median dengan rentang 25%-75%
• Dilakukan Student Paired t atau tanda Wilcoxon untuk membandingkan data kelompok uji atorvastatin dan baseline (dasar)
• Analisis data dilakukan dengan I-Variant Analysis of Variance (ANOVA) atau Kruskel-Wallis Anova
• Prosedur Newman-Keuls digunakan ketika hasil uji sebelumnya tidak ignifikan

KRITERIA SUBYEK

Kriteria Inklusi:

1. Pasien dengan hiperkolesterolemia (level LDL Kolesterol ≥ 100 mg/dl)
2. Pasien dengan sindrome metabolik
3. Pasien hipertensi dan atau hiperlipidemia
4. Pasien angina stable

Kriteria Eksklusi:

1. Pasien tidak menderita penyakit liver, gagal ginjal kronis, hipotiroidism, myopati, diabetes melitus tak terkontrol, hipertensi berat, stroke, angina unstable, infark miokard akut, revaskularisasi koroner dalam 3 bulan terakhir
2. Pasien bukan pengguna alkohol (penyalahgunaan alkohol)
3. Pasien tidak menggunakan agen penurun lipid darah
4. Pasien tidak sedang menjalani terapi penggantian hormon atau menggunakan suplemen vitamin antioksidan selama 2 bulan sebelum studi dimulai.

PARAMETER EVALUASI

Dari data lipid, glukosa, adiponectin, hsCRP, HbA1C dan insulin:

1. Analisis Anova digunakan sebagai parameter untuk mengevaluasi pengaruh atorvastati terhadap kadar lipid, glukosa, adiponectin, hsCRP, HbA1C dan insulin dalam darah
2. QUICKI untuk menganalisis sensitivitas insulin

HASIL STUDI

1. Pada semua pasien tak ada perbedaan yang signifikan antara semua kelompok uji atorvastatin dari pengukuran parameter baseline
2. Efek pada lipid. Kelompok plasebo menghasilkan sedikit penurunan level lipid total dan LDL-Kolesterol dibandingkan baseline.
3. Kelompok uji atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunkan kadar lipid total secara signifikan, masing-masing menurunka kadar kolesterol total sebesar 28%, 34%, 40% dan 43%, trigliserida sebesar 2%, 10%, 22% dan 17%, LDL-Kolesterol sebesar 39%, 47%, 52% dan 56% dan level apolipoprotein B 33%, 37%, 42% dan 46% dari baseline (P< 0,001)
4. Atorvastatin memiliki hasil yang lebih besar dibanding plasebo secara bermakna (P< 0,001)
5. Efek pada hsCRP plasebo tidak memberikan perubahan signifikan pada kadar hsCRP dibanding baseline. Atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunkan kadar hsCRP secara bermakna dari baseline (P< 0.05) walaupun efek atorvastatin ini tidak signifikan dibandingkan plasebo (P= 0,535)
6. Pada HbAIc, plasebo tidak memberikan perubahan yang signifikan pada kadar HbAIc, sedangkan atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg secara signifikan meningkatkan kadar HbAIc masing-masing 2%, 5%, 5% dan 5% dibandingkan baseline (P<0,05). Atorvastatin juga memberikan efek pada HbAIc yang signifikan dibandingkan plasebo (P=0,008)
7. Efek pada insulin atau level glukosa, kelompok plasebo tidak memberikan perubahan yang signifikan pada kadar insulin puasa ataupun level glukosa dibandingkan plasebo. Atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg secara substansial meningkatkan level insulin puasa sebesar 25%, 42%, 31%, dan 45% (masing-masing P=0,222, P=0,01, P<0,001, dan P=0,005). Efek peningkatan insulin puasa signifikan dibandingkan plasebo (P=0,009).
8. Efek pada adiponectin, atorvastatin tidak merubah kadar adiponectin secara signifikan dibanding baseline. Walaupun atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunkan level adiponectin masing-masing 4%, 10%, 3% dan 9% dibanding baseline (P=0,124, P=0,004, P=0,084 dan P=0,040). Efek penurunan adiponectin juga tidak signifikan (P=0,183)
9. Efek pada sensitivitas insulin, atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunka sensitivitas insulin sebesar 1%, 3%, 3% dan 4% (P=0.312, P=0.008, P<0.001 dan P=0.008). Selain itu, dibandingkan plasebo efek penurunan sensitivitas insulin adalah signifikan (P=0.033)
10. Besarnya prosentase perubahan HbAIc dan adiponectin tidak signifikan dan bervariasi pada berbagai variasi dosis yang diuji.
11. Perubahan hsCRP, HbAIc, insulin, adiponectin dan resistensi insulin berhubungan dengan level lipoprotein, namun tidak ada korelasi yang signifikan.
12. Efek pada pasien sindrome metabolik atau diabetes melitus tipe 2, dibandingkan dengan plasebo atorvastatin memberikan efek yang tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kelompok pasien tanpa sindrome metabolik atau diabetes melitus tipe 2.

KESIMPULAN

Atorvastatin secara signifikan dan konsisten meningkatkan level insulin puasa san hemoglobin terglikasi (HbAIc), resistensi insulin, serta ambang glikemia pada pasien dengan hiperkolesterolemia.

PENGOBATAN MIGRAIN AKUT

ABSTRAK

MIGRAIN adalah suatu penyakit otak dengan gejala utama berupa rasa sakit yang berdenyut-denyut pada kepala yang sering kali disertai dengan fotofobia, fonofobia, mual dan muntah. Tujuan utama dari pengobatan migrain adalah untuk mengatasi serangan akut, mengobati gejala yang terkait dan mencegah serangan dimasa mendatang. Mayoritas penderita migrain masih berusia muda, mereka memerlukan perawatan yang sesuai dengan pekerjaan profesional mereka, waktu luang dan masalah reproduksi. Obat antimigrain non-spesifik seperti antiinflamasi nonsteroid (AINS), antiemetik, narkotika dan simpatomimetik biasanya membantu dalam mengatasi serangan ringan hingga sedang. Obat tertentu seperti triptan dan ergot berguna untuk mengatasi serangan sedang hingga berat. Pendekatan pengobatan dimulai dengan pilihan sederhana seperti analgesik dan dilanjutkan dengan pilihan agen nonsteroid, senyawa ergot dipersiapkan sebagai pilihan berikutnya sebelum akhirnya dipilih triptan bila semua agen sebelumnya tidak memberikan respon yang memadai. Dalam pendekatan perawatan bertingkat, pasien dan serangan migrain dikelompokan berdasarkan tingkat keparahan dan respon terapinya. Pasien dengan migrain parah diberi antimigrain khusus seperti triptan sedangkan pasien dengan cacat ringan diberi terapi analgesik. Saat ini triptan adalah antimigrain khusus yang paling banyak penggunaannya. Pada semua dosis yang dipasarkan triptan memberikan hasil yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik dibanding plasebo. Namun diantara semua triptan, rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg dan almotriptan 12,5 mg memberikan kemungkinan keberhasilan terapi yang lebih besar dan konsisten. Triptan jarang dihubungkan dengan efek merugikan, insignifikansi ringan hingga sedang. Perlahan penggunaan ergot tergantikan oleh triptan. Hal ini disebabkan karena adanya efek samping yang merugikan, bioavailabilitas yang rendah, dan penggunaan yang berlebihan dapat mengakibatkan rasa sakit yang berkepanjangan.

PENGANTAR

Migrain merupakan penyakit pada otak. Gejala utama migrain adalah nyeri berdenyut-denyut pada kepala. Secara karakteristik nyeri kepala adalah hemikranial meski tak jarang pula ditemukan sakit kepala bilateral. Sakit kepala migrain sering pula disertai dengan disfungsi lain seperti fotofobia (hipersensitif terhadap cahaya), fonofobia (hipersensitif terhadap suara), mual dan muntah. Ada banyak variasi gejala dari satu pasien ke pasien lain dan dari serangan yang menyerang pada satu pasien yang sama. Tujuan utama pengobatan migrain akut adalah membatalkan serangan, mengobati gejala dan mencegah terjadnya serangan kembali.

Serangan migrain pada dasarnya terjadi dalam 4 fase yaitu:

1. Fase pertama yaitu prodrome sebelum munculnya rasa sakit kepala, fase ini berlangsung 1 jam hingga beberapa hari sebelum munculnya sakit kepala. Fase ini ditandai dengan adanya perubahan mood (suasana hati), lekas marah, depresi atau euforia, kelelahan, menguap, mengantuk, makan makanan tertentu secara berlebihan (misal coklat), kaku otot (terutama dileher, diare atau sembelit, peningkatan buang air kecil, dll.
2. Fase kedua yaitu aura. Merupakan disfungsi otak pendek yang biasanya mendahului sakit kepala.Visual aura adalah jenis yang paling umum terlihat pada migrain. Pasien biasanya mengalami gangguan visual dalam bentuk kilatan hitam dan putih atau garis-garis zigzag warna-warni. Gejala ini terus berkembang dan meluas selama 5-20 menit dan biasanya berlangsung kurang dari 60 menit. Bentuk-bentuk gejala lain juga dapat terjadi seperti halusinasi pendengaran atau penciuman, kesemutan, sensasi jarum di lengan, kaki dan wajah. Selain itu terjadi pula gejala bahasa seperti kesulitan dalam berbicara, menemukan kata-kata, dan penamaan. Gejala motorik yang terjadi dapat berupa kelemahan anggota badan. 
3. Fase ketiga yaitu Aura yang diikuti dengan sakit kepala hebat yang berlangsung selama 4 jam hingga 3 hari. Sakit kepala biasanya berkembang semakin parah seiring waktu dan intensitas aktivitas. Sensitivitas abnormal juga kadang terjadi pada beberapa pasien dimana aktivitas seperti menyisir rambut dianggap membahayakan dan memperparah rasa sakit pada kepala (hal ini disebut "allodynia")
4. Fase keempat yaitu fase postdrome, yaitu ketika pasien telah pulih dari sakit kepala, namun malaise umum dan kelelahan bertahan dalam beberapa waktu. 

Keempat fase tersebut tidak selalu hadir pada pasien yang mengalami serangan migrain. Paradigma pengobatan harus didasarkan pada fase-fase tersebut.

PATOFISIOLOGI YANG RELEVAN DENGAN PENGOBATAN MIGRAIN AKUT
Pada awalnya migrain dianggap sebagai sakit kepala vaskular sehingga menyiratkan adanya rasa sakit terutama yang diakibatkan oleh abnormalitas aliran darah pada daerah wajah dan otak. Hipotesis ini dianggap tak berlaku lagi. Saat ini, migrain lebih dianggap sebagai sakit otak dimana listrik yang tersebar didaerah otak mengalami perubahan atau yang disebut dengan istilah cortical spreading depresion (CSD), yang menyebabkan pelepasan mediator inflamasi atau disebut juga peradangan/inflamasi neurogenik. CSD kini dianggap sebagai mekanisme yang bertanggung jawab pada terjadinya aura migrain. Mediator inflamasi neurogenik mengaktivasi syaraf trigeminal, yaitu syaraf sensorik utama yang mensuplai kepala dan wajah. Ada kemungkinan bahwa pembuluh darah dan input nociceptive myofascial juga turut berkontribusi. Input nociceptive sangat termodulasi oleh inti kaudalis yang kemudian memproyeksikan ke talamus kemudian ke korteks dan menyebabkan terjadinya persepsi nyeri. Sensitisasi pusat pada neuron ini dianggap bertanggung jawab pada terjadinya allodynia yang terjadi dalam 40-60 menit. Oleh karena itu penting untuk memberikan triptan sebelum terjadinya sensitisasi neuron pusat tersebut. Dari segi neuro-biokimia, sistem serotonergik juga terlibat dalam pembentukan rasa sakit. Serotonin adalah salah satu neurotransmiter penting. Antimigrain spesifik bekerjanya tergantung pada reseptor serotonin. Memahami fakta-fakta tentang patogenesis migrain sangat penting untuk dapat menentukan pengobatan yang efektif pada pasien.

PRINSIP-PRINSIP UMUM DALAM PENGOBATAN MIGRAIN AKUT
Berikut adalah prinsip-prinsip umum dalam pengobatan migrain:

1. Menetapkan diagnosis yang benar. Migrain pada dasarnya adalah diagnosis klinis. Memerinci sejarah pengobatan pasien adalah suatu keharusan. Dalam situasi yang khas seperti sakit kepala episodik yang berlangsung berjam-jam, distribusi hemikranial, berdenyut-denyut, adanya aura yang menyertai mual, muntah, fotofobia, fonofobia, adanya kejengkelan saat tidur, maka penetapan diagnosis harus lebih berhati-hati. Sedangkan ketika riwayat sakit kurang khas dimana pasien dengan segera merasakan sakit kepala atau ditemukannya abnormalitas neurologis pada pemeriksaan, maka studi pencitraan seperti CT Scan atau MRI diperlukan untuk menyingkirkan kelainan struktural yang menyerupai migrain. Penting juga untuk memahami bahwa sakit kepala migrain dapat terjadi bersamaan dengan sakit kepala lain yang bukan migrain. Pasien harus diberi pendidikan mengenai berbagai jenis sakit kepala karena pengobatannya yang bervariasi.
2. Penggunaan buku harian sakit kepala. Buku harian sakit kepala dapat digunakan untuk menilai frekuensi, keparahan, durasi, gejala yang berhubungan dan obat-obat yang digunakan oleh pasien. Untuk menilai tingkat keparahan dan cacat, skala sakit yang tervalidasi dapat digunakan oleh pasien. Contohnya skor MIDAS atau HIT. Skor tersebut juga dapat mengindikasikan pengobatan sakit kepala yang berlebihan dengan menggunakan ergot atau triptan.
3. Mendidik pasien. Untuk menjamin keberhasilan terapi migrain maka harus terjalin hubungan baik antara petugas kesehatan dengan pasien. Dokter harus menilai kebutuhan obat berdasarkan karakteristik sakit kepala, umur, jenis kelamin, pekerjaan, dampak potensial atau aktual, dan kondisi kontraindikasi pada pasien. Penting untuk memberikan pemahaman bahwa terapi migrain akut bukan hanya berhubungan dengan resep obat tapi juga tentang penyakit itu sendiri.
4. Menghindari pemicu. Migrain menstruasi terkait erat dengan fluktuasi hormon pemicu. Ada juga pemicu migrain lainnya yang umum. Daftar pemicu migrain dapat dilihat pada tabel berikut ini. Pasien harus disorong untuk membiasakan diri dengan pola hidup dengan makan secara teratur, tidur dan olahraga secara teratur pula. Migrain juga mungkin dipicu oleh praktek sosial budaya lokal seperti kebiasaan "mandi kepala" atau "mencuci rambut pada wanita india".
5. Menetapkan tujuan yang tepat. Obat akut yang ideal harus membuat pasien bebas dari rasa sakit dalam waktu secepat mungkin tanpa menimbulkan efek samping yang signifikan. Tingkat keparahan migrain akut sangat bervariasi antar pasien dengan tingkat keparahannya, sehingga pengobatan migrain harus sesuai dengan kebutuhan individu pasien tersebut.
6. Pengobatan gejala terkait migrain. Mual, muntah dan fotofobia terkait migrain. Antimuntah dan prokinetik berguna untuk mengatasi mual dan muntah. Awal pengobatan dengan triptan juga mengurangi mual, muntah dan fotofobia.
7. Mengoptimalkan pengobatan. Minum obat terlambat dalam suatu serangan menjadi alasan utama rendahnya respon yang dihasilkan. Rute pemberian obat yang tepat juga menentukan. Misalnya jika muntah adalah gejala utama, maka obat oral mungkin tidak akan menghasilkan efek yang baik, sedangkan intranasal, rektal dan suntikan subkutan mungkin lebih baik. Hal ini juga berguna untuk mengetahui adanya kontraindikasi dalam penggunaan agen tertentu. Sebagai contoh riwayat penyakit arteri koroner, penyakit serebrovaskular, hipertensi tak terkontrol dan kehamilan dikontraindikasikan menggunakan ergot dan triptan. Sedangkan aspirin dan AINS dikontraindikasikan pada pasien dengan ulkus peptikum aktif dan pasien dengan gangguan pendarahan. Pada pasien dengan serangan migrain sedang hingga berat, terapi kombinasi AINS dan triptan dapat dipertimbangkan penggunaannya. Demikian pula kombinasi aspirin dengan AINS lainnya dengan metoklopramide dan domperidone bermanfaat pada pasien yang disertai gejala mual dan muntah.
8. Pengobatan penyelamatan. Beberapa agen yang tersedia untuk tujuan ini termasuk kortikosteroid dan opioid. Jika obat penyelamatan ini melebihi 2 kali dalam sebulan maka terapi dapat dinyatakan gagal, dan perlu dilakukan peninjauan ulang.
9. Terapi nonfarmakologis. Pasien dengan komorbiditas parah seperti depresi dan kecemasan memerlukan terapi psikoterapi dan konseling psikiatri disamping terapi farmakologis. 

PENDEKATAN TERAPI

Pada umumnya pendekatan terapi migrain akut dapat dibedakan menjadi:

1. Pendekatan perawatan step by step. Dalam pendekatan ini terapi dimulai dengan pemilihan analgesik sederhana, jika tidak merespon maka ergot disiapkan sebagai pilihan berikutnya sebelum akhirnya digunakan triptan. Ini adalah prinsip hemat biaya. 
2. Pendekatan terapi bertingkat. Dalam pendekatan ini pengobatan didasarkan pada tingkat keparahannya dan respon terapinya. Migrain parah diobati dengan triptan, sedangkan migrain ringan hingga sedang diobati dengan analgesik sederhana. Dalam praktek klinis kedua pendekatan ini umumnya digunakan secara bersamaan.

OBAT-OBAT DALAM TERAPI MIGRAIN AKUT

Obat yang digunakan dalam serangan migrain akut dalam dikelompokan menjadi obat spesifik dan non-spesifik. Obat spesifik termasuk alkaloid ergot dan triptan, sementara kelompok kedua termasuk antimuntah, AINS, narkotika dan agen simpatomimetik lainnya.

Obat Non-spesifik

1. Obat AINS. AINS adalah obat yang paling banyak digunakan dalam pengobatan migrain akut. Namun banyak pasien yang menggunakanya dalam dosis yang kurang memadai atau terlambat sehingga menurunkan manfaatnya. AINS memiliki efek antiinflamasi, antipiretik dan analgesik. Efek AINS dalam pengobatan migrain sama dengan prostaglandin dengan menghambat dan memperpanjang onset serotonin pada neuron otak. Dalam pengobatan migrain akut, trik yang digunakan adalah dengan memberikan agen yang mudah diserap dalam waktu cepat. Aspirin dengan tmax kurang dari 30 menit dan naproksen dengan tmax kurang dari 1 jam adalah pilihan utama.
2. Kombinasi analgesik. Banyak analgesik terutama aspirin dan parasetamol sering dikombinasikan dengan kafein, barbiturat atau opioid untuk meningkatkan efektivitasnya. Kombinasi seperti ini sebaiknya dihindari. Pengobatan sebaiknya dimulai sedini mungkin dalam dosis tertinggi yang dapat ditolerir oleh pasien. AINS juga merupakan pilihan yang baik bila ergot dan triptan dikontraindikasikan seperti pada penyakit kardiovaskuler atau lainnya. COX 2 selektif merupakan pilihan bagi pasien yang rentan terhadap iritasi gastrointestinal dari AINS konvensional. AINS parenteral seperti diklofenak dan ketorolak berguna pada penanganan pasien di gawat darurat. 
3. Antiemetik/antimual, antiemetik seperti metoklopramide dan domperidone yang diberikan sebelum konsumsi AINS meningkatkan penyerapan dan memperbaiki manivestasi migrain.
4. Analgesik opiat, kombinasi opiat oral kadang dipertimbangkan pada migrain akut ketika efek samping sendawa dan resiko penyalahgunaan dapat dihindari.
5. Agen-agen lainnya. Lidokain intranasal (larutan 4%) dan magnesium sulfat intravena (1 gram dan 2 gram) telah dicoba penggunaannya pada pasien migrain akut di ruang gawat darurat dengan hasil yang kurang meyakinkan. Steroid juga dapat digunakan pada kasus migrain ini.

Obat Antimigrain Spesifik

Alkaloid ergot. 

Alkaloid ergot digunakan dalam pengobatan migrain sejak tahun 1926. Ergot merupakan vasokonstriktor kuat yang juga memberikan efek pada migrain. Tidak seperti triptan, ergot bekerja pada berbagai reseptor termasuk 5HT1A, 5HT1D, 5HT2, adrenoseptor D2, alfa dan beta. Ergot yang digunakan dalam terapi migrain adalah ergotamin dan dihidroergotamin. Ergot penggunaannya mulai tergeser oleh triptan. Hal ini karena efek samping yang merugikan, rendahnya bioavailabilitas, dan tingginya potensi penyalahgunaan. Mual adalah efek samping yang paling umum (10-20%). Sebagai vasokonstriksi kuat, dosis tunggal ergotamin tidak harus diberikan setiap hari. Hal ini dapat menyebabkan vasokonstriksi kronis dan habituasi. Pasien tidak boleh mempergunakan lebih dari dua dosis dalam seminggu. Dihidroergotamin juga memiliki bioavailabilitas rendah. Setelah pemberian injeksi dihidroergotamin didistribusikan secara cepat. 

Efek samping yang umum dari ergot diantaranya:

1. Mual, muntah
2. Perasaan tidak nyaman pada perut
3. Akroparestia
4. Kaki kram
5. Vasospasme dan vasokontriksi koroner dan serebral 
6. Lesi anorektal juga dapat terjadi setelah pemberian ergotamine oral maupun rektal dalam jangka panjang
7. Penyakit  fibrosing yang melibatkan pleura, perikardium, katup jantung, retroperitoneum, neuropati perifer juga dapat disebabkan akibat penggunaan ergotamine kronis
8. Dihidroergotamine perenteral sering menimbulkan efek samping berupa hidung tersumbat, mual, dan ketidaknyamanan pada tenggorokan.

Ergot kontraindikasi pada:

1. Penyakit kardiovaskular
2. Kehamilan
3. Ibu menyusui
4. Penyakit hati dan ginjal
5. Sepsis berat
6. Hipertensi yang tak terkontrol

Triptan tidak boleh dikombinasikan dengan ergot.

Dosis dan cara penggunaan ergot:

1. Tablet ergotamine tatrat 1 mg dikombinasikan dengan 100 mg kafein untuk meningkatkan absorpsinya. Dosis awal 2 mg ergotamine dan dapat ditingkatkan hingga 6 mg.
2. Injeksi dihidroergotamin 1 mg secara intramuskular atau subkutan atau 0,5-1 mg intravena. Maksimum dosis harian yang diizinkan adalah 3 mg.

Triptan

Berdasarkan studi biokimia dan farmakologi pada pasien migrain, senyawa yang menyerupai 5-HT pada reseptor pembuluh darah karotid mungkin berkhasiat membatalkan serangan migrain. Derivat triptamine atau triptan disintesis untuk menghasilkan selektivitas pada pembuluh darah karotid pada reseptor 5-HT 1B/1D. Sumatriptan adalah senyawa triptan yang pertama kali dikembangkan. Namun sumatriptan memiliki sejumlah keterbatasan diantaranya ketersediaan hayati oral yang rendah, kekambuhan sakit kepala karena waktu paruhnya yang pendek dan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit kardiovaskular. Sehingga dikembangkan generasi-generasi terbaru triptan. Kini ada 6 obat dalam golongan triptan yaitu zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, eletriptan, almotriptan dan frovatriptan yang tersedia untuk penggunaan klinis. Pengenalan triptan pada tahun 1991 telah merevolusi pengobatan migrain.

Mekanisme Kerja

Triptan membatalkan serangan migrain melalui berbagai mekanisme. Salah satu mekanisme yang diusulkan adalah dengan kontraksi langsung dari dilatasi jaringan darah ekstra kranial, supresi neuropeptida (seperti gen kalsitonin terkait peptida) rilis dari ujung syaraf perifer sekitar pembuluh darah, penghambatan transmisi pada inti trigeminal caudalis, dan blokade presinaptik dari transmisi sinaptik antara terminal akson dari trigeminovaskular neuron dan sel tubuh dari pusat.

Efek Samping
Trptan dapat menyebabkan beberapa efek samping, namun umumnya segera dapat teratasi, ringan dan relatif tidak signifikan secara klinis. Beberapa efek samping tersebut diantaranya kesemutan, mati rasa, sensasi hangat, berat, tekanan yang sesak pada berbagai bagian tubuh yang berbeda termasuk leher dan dada. Pusing dan sedasi juga dapat terjadi sehingga harus menghindari aktivitas yang memerlukan konsentrasi tinggi seperti mengemudi atau menjalankan mesin. 

Interaksi Obat

1. Pasien yang menggunakan propanolol sebagai pencegahan migrain, maka dosis rizatriptan harus dikurangi sampai 5 mg
2. Penggunaan bersama triptan dan ergot adalah kontraindikasi

Pemilihan Triptan

1. Berdasarkan onset kerjanya. Sumatriptan subkutan memiliki onset kerja 10 menit, Sumatriptan intranasal dan rizatriptan oral memiliki onset 15 menit, sumatriptan oral 50-100 mg onsetnya 30 menit, sumatriptan rektal onsetnya 30-60 menit, dan naratriptan onsetnya 60 menit atau lebih. Pengetahuan akan onset kerja triptan dan puncak sakit kepala sangat penting dalam menentukan agen triptan yang tepat.
2. Berdasarkan gejala. Jika migrain disertai mual dan muntah maka pemberian agen triptan oral tidaklah tepat. Sumatriptan subkutan menjadi pilihan terbaik dalam kondisi ini diikuti dengan pemberian secara rektal atau intranasal.
3. Berdasarkan kambuhnya sakit kepala. Dalam praktek klinis, sekitar 40% pasien yang diobati sumatriptan akan mengalami kekambuhan. Oleh karena itu pada pasien yang mengalami kekambuhan setelah penggunaan sumatriptan, maka sebaiknya mencoba menggunakan frovatriptan atau naratriptan, dan jika kekambuhan berulang maka sebaiknya mencoba menggunakan triptan yang lain.

Manajemen Migrain Pada Situasi Khusus

1. Serangan migrain akut pada anak-anak. Prinsip pengobatan migrain pada anak adalah sama dengan orang dewasa. Pada anak kurang dari 15 tahun dapat menggunakan asetaminofen 15 mg/Kg maksimum 1 gram atau ibuprofen 10 mg/Kg. Aspirin tidak boleh digunakan untuk mengatasi migrain pada anak dibawah 15 tahun sehubungan dengan adanya resiko sindrome Reye's.
2. Migrain yang menyertai menstruasi. Prinsip pengobatan sama. Obat diberikan 2-3 hari sebelum menstruasi sampai 7 hari selama menstruasi. Obat termasuk AINS, estrogen, triptan, dan magnesium.
3. Migrain pada wanita hamil atau menyusui. Serangan ringan dapat diatasi dengan terapi nonfarmakologis berupa relaksasi dan istirahat. Bila terapi nonfarmakologis kurang memadai maka dapat menggunakan analgesik opioid, asetaminofen, AINS, metoklopramide dan fenotiazin.

Tipe-Tipe Migrain

1. Migrain hemiplegia. Migrain ini dapat terjadi dalam bentuk familial ataupun sporadis. Kondisi ini jarang terjadi. Ketamin intranasal ditemukan dapat meredakan keparahan dari migrain ini. Intravena nalokson 0,4 mg memberikan hasil yang dramatis dalam kasus ini. Sedangkan penggunaan ergotamin dan dihidroergotamin harus dihindari. Triptan dapat digunakan.
2. Migrain basilar. Migrain ini ditandai dengan fosa posterior atau gejala batang otak yang bilateral dengan alam. Semua jenis aura dapat terjadi kecuali aura motorik. AINS adalah obat pilihan utama dalam terapi migrain tipe ini.
3. Status migranosus. Pasien migrain tanpa aura kadang memiliki sakit kepala yang parah yang berlangsung selama lebih dari 72 jam, kondisi ini dikenal dengan istilah status migrainosus. Terapi migrain ini meliputi upaya menggagalkan serangan migrain, manajemen mual dan muntah, koreksi kelainan metabolik dan mengobati aspek kejiwaan seperti gangguan mood. Obat-obatan seperti infus dihidroergotamin, intravena natrium valproat, intravena droperidol, intravena lidokain, intravena kortikosteroid dan antagonis dopamin dapat digunakan untuk mengobati migrain tipe ini.

Sumber:

www.japi.org

Naskah asli dapat diunduh disini

TRANS FATTY ACIDS

TRANS FATTY ACIDS, SIFAT, 

DAN 

MEKANISME PEMBENTUKANNYA

Reaksi Pembentukkan Trans Fatty Acids

Sebagaimana telah diketahui, trans fatty acids terbentuk sebagi produk sampingan pada proses hidrogenasi parsial minyak nabati. Istilah hidrogenasi mengacu pada reaksi hidrogen dengan senyawa organik. Hidrogenasi digunakan untuk memodifikasi minyak dan lemak. Hidrogenasi katalitik, yaitu reaksi hidrogenasi dengan menggunakan katalis logam seperti nikel, platina dan palladium yang merupakan teknik yang umum digunakan.

Reaksi hidrogenasi ini berfungsi untuk:

1. Memperbaiki stabilitas rasa, menjaga kualitas minyak, mengurangi kandungan asam linolenat yang sangat reaktif, mencegah tengik akibat oksidasi, dan mencegah rasa tidak enak setelah minyak digunakan untuk menggoreng.
2. Merubah sifat fisik dari cair menjadi padat/semipadat, atau menjadikan teksturnya seperti mentega.

Hidrogenasi sempurna terhadap asam lemak tak jenuh akan menghasilkan asam lemak jenuh. 

Hidrogenasi sempurna suatu minyak akan menghasilkan semua asam lemak dalam keadaan jenuh. Hal ini menyebabkan produk minyak terhidrogenasi parsial sempurna mempunyai tekstur yang terlalu padat untuk dijadikan bahan makanan. Sehingga dalam industri pengolahan minyak, minyak diolah secara hidrogenasi parsial katalitik hingga dihasilkan produk yang mempunyai tekstur sesuai dengan keinginan.

Dalam hidrogenasi parsial, hanya sebagian dari asam lemak tak jenuh yang terhidrogenasi menjadi asam lemak jenuh. Sebagai efek samping, sebagian asam lemak cis akan mengalami perubahan konfigurasi menjadi trans, trans fatty acids.

Proses hidrogenasi terhadap minyak nabati berlangsung melalui proses:

1. Minyak nabati terrafinasi dan bubuk katalis nikel dipompakan ke dalam reaktor dan dipanaskan hingga suhu 120-188 derajat celcius pada tekanan 1-6 atm.
2. H2 dipompakan ke dalam reaktor melalui bagian bawah reaktor dan didispersikan oleh sebuah pengaduk secara terus menerus
3. Setelah hidrogenasi selesai, minyak disaring untuk memisahkan katalis. Minyak hasil penyaringan dipompakan kedalam tangki penyimpanan.

Ada dua tipe reaktor yang digunakan dalam proses hidrogenasi parsial ini:

1. Reaktor selektif. Reaktor ini menggunakan temperatur dan konsentrasi katalis yang lebih tinggi, dengan tekanan dan tingkat agitasi yang lebih rendah, serta menggunakan katalis nikel khusus. Reaktor ini digunakan dalam pembuatan margarin.
2. Reaktor non selektif. Reaktor ini memerlukan katalis dan temperatur yang lebih rendah dengan tekanan tinggi.

Pada reaksi hidrogenasi parsial ini, gas H2 akan diabsorbsi oleh katalis, kemudian katalis melemahkan ikatan H-H. Senyawa asam lemak membentuk kompleks dengan katalis, melalui ikatan rangkapnya, sehingga rigiditas ikatan rangkap berkurang, kemudian terbentuk ikatan dengan hidrogen.

Dari proses hidrogenasi parsial ini tidak terjadi penambahan atom H pada asam lemak, namun asam lemak akan mengalami perubahan konfigurasi dari cis menjadi trans. Dimana asam lemak tak jenuh cis akan memutar 180 derajat sehingga terbentuk konfigurasi trans-nya.

Reaksi hidrogenasi parsial

Sifat-sifat Trans Fatty Acids

Isomer-isomer baru yang terbentuk selama proses hidrogenasi parsial (isomer posisional atau geometrik) memberikan perbedaan-perbedaan sifat fisikokimia dari senyawa asal; sebelum hidrogenasi parsial berlangsung. Perbedaan letak ikatan rangkap menyebabkan sedikit perbedaan titik leleh. Tetapi pembentukan isomer trans fatty acids menyebabkan perubahan sifat yang drastis.

Sifat-sifat tersebut adalah:

1. Trans fatty acids memiliki titik leleh yang jauh lebih tinggi dari isomer cis-nya. Sebagai contoh asam oleat (cis 18:1) memiliki titik leleh 13,5 derajat celcius sedangkan asam elaidat sebagai isomer trans-nya memiliki titik leleh 43,5 derajat celcius.
2. Isomer cis berkonsistensi cair pada suhu kamar, sedangkan isomer trans berkonsistensi padat.
3. trans fatty acids kurang reaktif dan lebih resisten terhadap reaksi oksidasi
4. Dalam tubuh manusia, trans fatty acids dimetabolisme seperti asam lemak jenuh, tidak seperti asam lemak tak jenuh cis.
5. Secara fisik trans fatty acids kurang fleksibel dibanding isomer cis, struktur trans fatty acids lebih merentang dan lebih rigid.

ANALISIS TRANS FATTY ACIDS

Umumnya proses hidrogenasi minyak nabati menghasilkan asam lemak C18:1 sebagai produk utama, dan sebagian kecil asam lemak C18:2 atau asam lemak dengan ikatan rangkap terkonjugasi yang dapat diisolasi. Hidrogenasi minyak ikan menghasilkan trans-monoena dengan  variasi panjang rantai karbon yang beragam, dan kemungkinan dalam jumlah yang signifikan. Kenyataan tersebut mengharuskan adanya suatu metode analisis yang dapat mendeteksi dan mengkuantisasi kandungan trans fatty acids dalam suatu produk olahan minyak. Metode analisis yang dapat digunakan untuk analisis minyak antara lain:

Spektroskopi Infra Merah

Spektroskopi Infra merah merupakan salah satu metode analisis yang dapat digunakan untuk determinasi ikatan rangkap trans, yang memberikan hasil lebih akurat bila ikatan rangkap trans tersebut diisolasi. Suatu ikatan rangkap trans yang terisolasi akan mengabsorbsi radiasi didaerah infra merah pada bilangan gelombang 967 cm-1 atau pada panjang gelombang 10,34 um, sebagai hasil deformasi ikatan C-H yang saling berdekatan. Ikatan rangkap trans dalam suatu sistem terkonjugasi akan menyerap radiasi pada bilangan gelombang yang lebih tinggi, seperti 983 cm-1 pada cis,trans-diena dan 994 cm-1 pada trans,trans,trans-triena.

Untuk keperluan determinasi ini, maka perlu disiapkan derivat metil ester dan scanning absorbansi pada pada daerah 900 sampai 1050 cm-1. Puncak trans dibandingkan dengan kurva kalibrasi larutan standar metil elaidat.

Fourier Transform Infrared (FTIR) Spectroscopy lebih memungkinkan untuk determinasi ikatan rangkap trans dalam sampel minyak dan lemak. Metode ini lebih mudah dan akurat. Metode ini memungkinkan automatisasi penanganan sampel dan pengumpulan data. Metode spektroskopi FTIR digunakan terutama untuk analisis kandungan trans-monoena. Spektroskopi infra merah ini mengukur absorban ikatan rangkap trans pada bilangan gelombang 967 cm-1. Menurut standar yang ditetapkan oleh AOCS da IUPAC menggunakan prinsip ini, perbedaan signifikan hanya terjadi pada rentang panjang gelombang yang diseleksi untuk menggambarkan sebuah garis linier dimana area puncak akan diukur. Dalam kenyataannya, suatu sampel dengan kandungan trans nol akan tetap memberikan sebuah kurva garis dasar. Ini berarti bahwa rendahnya konsentrasi trans fatty acids suatu sampel akan memperbesar kesalahan. Dengan metode ini, hasil yang akurat akan diperoleh pada level trans monoena yang relatif rendah (kurang dari 2%).

Untuk analisis asam lemak tak jenuh majemuk trans dapat dilakukan dengan pengukuran ganda, yaitu dengan FTIR dan kromatografi gas.

Kromatografi

Metode kromatografi yang dapat digunakan untuk determinasi trans fatty acids, antara lain:

1. Kromatografi Gas. Metode analisis ini menggunakan derivat metil ester yang dikemas atau kolom kapiler silika kering yang disalut fase diam yang sangat polar seperti SP-2340TM atau OV-275TM. Dengan kolom kapiler, tumpang tidih dua puncak yang sesuai untuk trans- dan kemudian cis-monoena yang terlihat pada tiap panjang rantai. Dalam metode ini harus dibedakan daerah dari masing-masing gugus. Metode kromatografi kolom kemas memberikan hasil yang lebih baik, karena daerah antara isomer cis- dan trans- lebih mudah diidentifikasi. Ratnayake et al telah menunjukkan bagaimana analisis pemisahan dengan spektroskopi infra merah dan kromatografi gas yang dikombinasi dengan suatu faktor koreksi untuk memperbaiki akurasinya, namun tetap masih menyisakan kesulitan-kesulitan. Dilain pihak telah dilakukan perbaikan metode yang telah ada untuk analisis asam lemak tak jenuh trans pada kromatografi gas kapiler, tetapi ini adalah teknik yang hanya dapat diterapkan oleh seorang analis yang telah ahli. Perubahan kecil pada kondisi kromatografi akan mempengaruhi waktu retensi relatifnya. Untuk analisis cis dan trans fatty acids dari suatu sampel minyak atau margarin, terlebih dahulu dilakukan derivatisasi menjadi ester-ester metil asam lemak (FAMEs). Derivatisasi ini dapat dilakukan dengan metode AOCS Official Ce 2-66. Mula-mula dilakukan transesterifikasi dengan suatu reagen seperti Meth-PrepTM 2 yang digunakan untuk mengkonversi trgiliserida dari minyak/margarin menjadi FAMEs. Pemisahan isomer cis dan trans dengan kromatografi gas yang dilakukan oleh Robert Wiedemer dari Grace Davison Discovery Sciences- Alltech Associates, Inc, menyatakan hasil terbaik bila menggunakan fae diam yang sangat polar dengan kandungan sianopril yang tinggi. Isomer cis mempunyai afinitas yang lebih kuat terhadap dipol siano daripada isomer trans, sehingga isomer trans akan terelusi sebelum isomer cis. Pemisahan ini dilakukan dengan kondisi:  Kolom : Alltech Heifex ATTM SilarTM 100. Suhu oven 180 derajat celcius. Pembawa He dengan laju 1ml/menit, Detektor FID pada 250 derajat celcius, sampel margarin. Dari penelitian ini diperoleh suatu kromatogram yang menggambarkan bahwa dari satu sampel margarin yang dipisahkan puluhan jenis isomer geometrik dan posisional asam lemak jenuh, tak jenuh tunggal, dan tak jenuh majemuk. Dari percobaan tersebut dapat ditarik sebuah kesimpulan bahwa kromatografi gas kolom kapiler dengan fase diam mengandung sianopril tinggi efektif untuk pemisahan FAMEs jenuh dan tak jenuh.
2. Kromatografi Ion Perak. Kromatografi lapi tipis dan High Performance Liquid Cromatografy (HPLC) sangat memungkinkan untuk pemisahan bentuk cis dan trans dari suatu isomer asam lemak tak jenuh tunggal. Masalah yang sering timbul adalah ketika sampel mengandung banyak isomer, tumpang tindih dua puncak dapat terjadi. Prinsip kerja teknik ini adalah proses adsorpsi, akibat masuknya perak nitrat kedalam matriks silika gel, yang menyebabkan terjadinya persenyawaan antara asam lemak dan silika dan antara ikatan rangkap dengan ion perak. Dalam teknik HPLC ion perak diikatkan kedalam suatu penukar ion, sehingga hanya interaksi antara ion perak dan ikatan rangkap yang teramati, sehingga dihasilkan resolusi yang lebih baik. Sistem kromatografi ini potensial untuk analisis yang komplit dan akurat dari trans fatty acids, terutama golongan monoena, dalam kombinasinya dengan prosedur-prosedur analisis lainnya. Namun, AOCS dan IUPAC menghindari penggunaan metode ini, karena telah diketahui bahwa kromatografi lapis tipis (KLT) tidak cocok untuk analisis multikomponen. Namun demikian HPLC ion perak lebih bersih, sederhana dan cepat sehingga lebih pantas untuk dipertimbangkan penggunaannya. Telah pula dikembangkan suatu metode analisis trans dengan KLT ion perak yang dikombinasi dengan analisis kromatografi gas dari suatu sampel sebelum dan sesudah pemisahan, dengan menggunakan komponen asam lemak jenuh sebagai standar internal. Sedangkan dalam HPLC ion perak, penggunaan kolom pendek ion perak, menghasilkan pemisahan derivat asam lemak jenuh, cis- dan trans monoenoat dalam waktu kurang dari sepuluh menit. Pengumpulan faksi terpisah dilakukan dengan kromatografi gas sebagai analisis kuantitatifnya. Richard Adolf dan koleganya telah mempublikasikan penggunaan HPLC ion perak yang memungkinkan resolusi posisional isomer-isomer cis dan trans fatty acids melalui penggantian fase gerak dan pengurangan ukuran sampel.
3. Kromatografi Fase Balik. Tipe metode kromatografi lain yang memberikan hasil baik adalah dengan melibatkan reaksi kimia ikatan rangkap dengan formasi derivat yang tepat untuk analisis kromatografi gas. Metode paling sederhana dari tipe ini adalah dengan pembentukkan epoksida. Trans-epoksida dielusi melalui derivat cis-nya, sama seperti pada kromatografi kolom kemas, dan posisi ikatan rangkap dapat ditentukan. Masalahnya kemudian, isomer terkonjugasi tidak dapat diepoksida secara kuantitatif.

PEMBENTUKKAN SENYAWA EIKOSANOID

 

Eikosanoid  adalah senyawa-senyawa aktif secara fisiologis maupun farmakologis. Senyawa eikosanoid dapat berupa:

• Prostaglandin (PG)
• Tromboksan (TX)
• Leukotrien (LT)
• Lioksin (LX)

Secara fisiologis senyawa eikosanoid dapat berfungsi sebagai hormon lokal yang terikat dengan protein-G untuk menghasilkan efek biokimianya.

Senyawa eikosanoid terbentuk dari asam arakhidonat (AA) dan beberapa asam lemak C20 terkonjugasi lainnya. Pembentukkan senyawa eikosanoid dapat melalui lintasan siklooksigenase maupun lipoksigenase.

Lintasaan Siklooksigenase

Dari jalur siklooksigenase dihasilkan senyawa prostanoid. senyawa prostanoid memerlukan dua molekul O2 yang dikatalisis oleh enzim Prostaglandin H sintetase (PGHS) yang mempunya dua aktivitas enzim, yaitu siklooksigenase dan peoksidase. PGHS mempunyai dua bentuk isoenzim, yaitu PGHS-1 dan PGHS-2. Produk lintasan siklooksidase yang berupa endoperoksida (PGH) dikonversi menjadi Prostaglandin D, E dan F serta tromboksan (TXA2) dan prostasiklin (PGI2).

Istilah enzim PGHS sering disebut dengan istilah enzim siklooksigenase (COX), yaitu enzim yang mengkonversi asam arakhidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2), yang merupakan prekursor senyawa-senyawa prostanoid.

COX atau PGHS mempunya dua sisi aktif enzim, yaitu:

1. Sebuah heme dengan aktivitas peroksidase yang berperan dalam reduksi PGG2 dan PGH2.
2. Sisi aktif lainnya dengan aktivitas siklooksigenase, yang berupa suatu situs siklooksigenase dimana asam arakhidonat (AA) dikonversi menjadi hidroperoksi endoperoksida prostaglandin G2 (PGG2). Reaksi ini terjadi melalui pelepasan atom H dari AA melalui radikal tirosin yang terbangkitkan oleh adanya aktivitas peroksidase, dua molekul O2 kemudian bereaksi dengan radikal AA menghasilkan PGG2.

Enzim siklooksigenase (COX) telah diketahui mempunyai tiga tipe enzim, yaitu:

1. COX-1. COX-1 merupakan suatu enzim yang nyata, dapat ditemukan pada sebagian besar mamalia. Enzim ini mengatur berbagai jenis karsinoma dan pembentukan tumor (tumorigenesis).
2. COX-2, merupakan enzim induksibel, jumlahnya melimpah dalam mengaktivasi makrofag dan sel-sel lain pada daerah inflamasi.
3. COX-3. COX-3 merupakan sambungan yang berbeda dari COX-1 yang menahan suatu geseran rangka yang kemudian dikenal dengan istilah COX-1b atau COX-1 varian (COX-1v)

Walaupun COX-1 dan COX-2 bekerja dengan cara yang sama, namun inhibisi selektif mengakibatkan efek samping yang ditimbulkan keduanya menjadi berbeda. Perbedaan ekspresi jaringan merubah level COX-1 dan COX-2.

COX-1 dan COX-2 juga dapat mengoksidasi asam lemak esensial jenis DGLA dan EPA menghasilkan senyawa prostanoid seri 1 dan 3 yang mempunyai daya inflamasi yang lebih rendah dari pada prostanoid seri 2. DGLA dan EPA merupakan inhibitor kompetitif AA pada jalur siklooksigenase.

COX-1 dan COX-2 mempunyai bobot molekul yang hampir sama yaitu 67 dan 72 kDa, dan mempunyai 65% asam amino homolog serta sisi katalitik yang identik. Perbedaan signifikan kedua isoenzim tersebut terletak pada inhibisi selektifnya. Substitusi isoluesin pada posisi 523 pada COX-1 dan valin pada COX-2. Residu Valin523 akan diletakkan pada sisi hidrofobikenzim, sedangkan residu Ile523 lebih terhalang ruang.

Antiinflamasi non steroid (AINS) adalah inhibitor COX yang utama. Inhibitor klasik ini bersifat non selektif yang akan menginhibisi semua tipe COX sehingga menimbulkan efek samping yang nyata pada ulkus peptikum dan dispepsia. AINS yang bersifat asam juga akan secara langsung mengiritasi lambung dan menghambat sisntesis prostaglandin oleh COX-1. Prostaglanding berperan dalam melindungi saluran gastrointestinal dan mencegah pengaruh asam pada mukosa.

AINS baru bersifat selektif pada COX-2. Selektivitas ini mampu mengurangi efek samping berupa ulkus peptikum. Celecoxib dan rofecoxib adalah contoh AINS yang selektif ini. Namun selektivitas pada COX-2 ini tidak mempengarhi efek-efek merugikan lain dari AINS, seperti resiko gagal ginjal, dan bahkan berpotensi meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat peningkatan kadar tromboksan.

Lintasan Lipoksigenase

Lintasan metabolik asam lemak ini menghasilkan lipoksin dan leukotrien. Leukotrien merupakan senyawa triena terkonjugasi yang terbentuk dari asam eikosanoat dalam leukosit, sel mastositoma,, trombosit dan makrofag melalui lintasan lipoksigenase sebagai respon imunologis maupun non imunologis.Sedangkan lipoksin merupakan kelompok senyawa tetraena terkonjugasi yang muncul didalam leukosit. Kelompok senyawa ini terbentuk melalui kerja kombinasi lebih dari satu lipoksigenase dengan menyisipkan lebih banyak atom oksigen kedalam molekul. Dalam pembentukkan leukotrien, 3 enzim lipoksigenase yang berbeda dengan menyisipkan atom oksigen pada posisi 5, 12 dan 15 pada asam arakhidonat sehingga terbentuk senyawa hidroperolsida (HPETE). Hanya 5-lipoksigenase yang membentuk leukotrien.

DAMPAK MERUGIKAN TRANS FATTY ACIDS TERHADAP KESEHATAN

Trans fatty acids telah menarik perhatian para peneliti kesehatan. Penelitian umumnya difokuskan pada efek-efek merugikan yang ditimbulkan oleh akumulasinya didalam tubuh.

Trans fatty acids telah menarik perhatian para peneliti kesehatan. Penelitian umumnya difokuskan pada efek-efek merugikan yang ditimbulkan oleh akumulasinya didalam tubuh. Dari berbagai penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa trans fatty acids berperan pada timbulnya gangguan-gangguan kesehatan berikut:

Penyakit Jantung Koroner

Fakta yang menunjukkan adanya korelasi antara trans fatty acids dan penyakit jantung koroner diungkapkan oleh Nurse Health Study (NHS) yaitu sebuah organisasi perawat dengan anggota lebih dari 120.000 perawat diseluruh dunia.

Hu dan koleganya di NHS melakukan analisa terhadap 900 kasus serangan jantung selama 14 tahun terakhir. Dari analisis tersebut disimpulkan bahwa peningkatan konsumsi trans fatty acids sebesar 2% menyebabkan resiko penyakit jantung koroner meningkat dua kali lipat. Efek yang sama akan terjadi pada peningkatan konsumsi asam lemak jenuh. Dan sebaliknya, asam lemak cis menurunkan resiko penyakit jantung koroner lebih dari nilai peningkatan tersebut diatas.

Resiko penyakit jantung koroner ditentukan dengan dua parameter yaitu:

1. Rasio kolesterol. Rasio kolesterol adalah nilai perbandingan antara LDL (Low Density Lipoprotein) dengan HDL (High Density Lipoprotein). Trans fatty acids seperti halnya asam lemak jenuh bersifat meningkatkan LDL. Disamping itu trans fatty acids dapat menurunkan HDL, suatu sifat jelek yang tidak dimiliki asam lemak jenuh, dan satu indikasi mengapa trans fatty acids lebih beresiko meningkatkan terjadinya penyakit jantung koroner dibanding asam lemak jenuh.
2. C-Reaktif Protein (CRP), quartil tertinggi konsumsi trans fatty acids menyebabkan nilai CRP 73% lebih tinggi dari quartil terendah.

Diabetes

Resiko diabetes mellitus tipe II meningkat seiring peningkatan konsumsi trans fatty acids. Senyawa asam ini mampu meningkatkan kadar glukosa darah dan memperbanyak terjadinya resistensi insulin. Trans fatty acids dapat secara langsung menstimulasi sel-sel beta pankreas untuk mensekresi lebih banyak insulin, sehingga menyababkan resistensi tubuh terhadap hormon tersebut. Kemungkinan lain, trans fatty acids akan menembus membran sel, sehingga insulin akan terhalang untuk berinteraksi normal dengan sel tubuh.

Obesitas

Trans fatty acids juga bereiko meningkatkan bobot badan dan menyebabkan terjadinya obesitas

Disfungsi Hati

Trans fatty acids dimetabolismekan secara berbeda oleh hati dari asam-asam lemak lainnya. asam lemak ini juga mengganggu kerja enzim delta-6-desaturase, suatu enzim yang berperan dalam konversi prostaglandin dari asam arakhidonat (AA). Prostaglandin dan asam arakhidonat berperan penting pada fungsi sel-sel.

Kanker

Suatu studi menemukan adanya hubungan antara trans fatty acids dan kanker prostat. Kendati demikian, The American Cancer society, menyatakan bahwa hubungan antara kanker dan trans fatty acids belum dapat ditentukan.

Efek pada Otak dan Sistem Syaraf

Trans fatty acids mempunyai sebuah efek merusak/mengganggu pada sistem otak dan syaraf. Jaringan sayaraf tersusun oleh komponen utama berupa lipid. Myelin, suatu selaput pelindung yang membungkus penghubung antar neuron tersusun dari 30% protein dan 70% lemak. Asam oleat dan asam dokosaheksaenoat (DHA) merupakan dua jenis asam lemak utama yang menyusun myelin. 

Studi menunjukan bahwa trans fatty acids mampu menembus membran sel otak dan mamasuki selaput myelin yang menginsulasi neuron, sehingga asam lemak sintetik ini menggantikan posisi DHA dalam membran dan mempengaruhi aktivitas elektrikal neuron. 

Molekul trans fatty acids juga memungkinkan neuron-neuron saling terhubung dan menyebabkan degerasi neural dan menurunkan kinerja mental.

Penyakit-penyakit degeneratif seperti Sclerosis Multiple (MS), Parknsons, Alzhaimers menunjukkan gejala penurunan kandungan asam lemak esensial pada membran otak. Hal ini menunjukkan kemungkinan adanya efek dari trans fatty acids dalam menggantikan posisi asam lemak esensial tersebut dalam membran otak.

METABOLISME TRANS FATTY ACIDS

                                                               

Metabolisme normal asam lemak tak jenuh majemuk alami yang memiliki konfigurasi cis seperti asam arakhidonat (AA) akan menghasilkan mediator-mediator yang mempunyai fungsi fisiologis penting, seperti:

·                     Prostaglandin

·                     Tromboksan

·                     Prostasiklin

·                     Leukotrien

·                     Lipoksin

yang terbentuk melalui metabolisme pada jalur siklooksigenase dan lipoksegenase. Sedangkantrans fatty acids (TFA) tidak dapat menghasilkan mediator-mediator tersebut. Hal ini disebabkan TFA memiliki bentuk yang tidak alami, sehingga tidak dikenali oleh enzim Siklooksigenase dan lipoksigenase. TFA mampu melintasi membran sel yang tebal dan mempertebal membran tersebut, sehingga mengakibatkan abnormalitas fungsi sel tersebut.

Siklooksigenase merupakan enzim yang mengkatalisis pembentukan prostaglandin dan tromboksan. Sedangkan lipoksigenase mengkatalisis pembentukan leukotrien dan lipoksin.

TFA lebih dimetabolisme sebagai asam lemak jenuh daripada sebagai asam lemak tak jenuh cis. Hal ini disebabkan TFA mempunyai struktur rantai lurus seperti asam lemak jenuh. Sedangkan asam lemak tak jenuh cis memilii konfigurasi molekul tertekuk 120 derajat pada ikatan rangkapnya. Semakin banyak ikatan rangkap dengan konfigurasi cis pada suatu senyawa, maka semakin banyak pula konfigurasi spasial molekul yang dapat dibentuk. Konfigurasi spasial berperan penting dalam penataan molekul didalam membran dan pada pembentukkan senyawa yang lebih kompleks (metabolisme). Pembentukkan konfigurasi trans menyebabkan perubahan hubungan spasial tersebut, sehingga menimbulkan perbedaan pada jalur metabolismenya.

                                                                                   

Struktur asam lemak dengan konfigurasi cis

(asam oleat)

                                                                                   

Struktur asam lemak dengan konfigurasi trans

(asam elaidat)

                                                                                   

Struktur asam lemak jenuh

(asam stearat)

TFA sebagai asam lemak tak jenuh yang memiliki konfigurasi lurus dan rigid (kaku) menyebabkan senyawa ini sulit untuk metabolisme, sehingga senyawa tersebut akan terakumulasi dalam tubuh dan akhirnya menimbulkan banyak masalah kesehatan.