Eikosanoid adalah senyawa-senyawa aktif secara fisiologis maupun farmakologis. Senyawa eikosanoid dapat berupa:
- Prostaglandin (PG)
- Tromboksan (TX)
- Leukotrien (LT)
- Lioksin (LX)
Secara fisiologis senyawa eikosanoid dapat berfungsi sebagai hormon lokal yang terikat dengan protein-G untuk menghasilkan efek biokimianya.
Senyawa eikosanoid terbentuk dari asam arakhidonat (AA) dan beberapa asam lemak C20 terkonjugasi lainnya. Pembentukkan senyawa eikosanoid dapat melalui lintasan siklooksigenase maupun lipoksigenase.
Lintasaan Siklooksigenase
Dari jalur siklooksigenase dihasilkan senyawa prostanoid. senyawa prostanoid memerlukan dua molekul O2 yang dikatalisis oleh enzim Prostaglandin H sintetase (PGHS) yang mempunya dua aktivitas enzim, yaitu siklooksigenase dan peoksidase. PGHS mempunyai dua bentuk isoenzim, yaitu PGHS-1 dan PGHS-2. Produk lintasan siklooksidase yang berupa endoperoksida (PGH) dikonversi menjadi Prostaglandin D, E dan F serta tromboksan (TXA2) dan prostasiklin (PGI2).
Istilah enzim PGHS sering disebut dengan istilah enzim siklooksigenase (COX), yaitu enzim yang mengkonversi asam arakhidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2), yang merupakan prekursor senyawa-senyawa prostanoid.
COX atau PGHS mempunya dua sisi aktif enzim, yaitu:
- Sebuah heme dengan aktivitas peroksidase yang berperan dalam reduksi PGG2 dan PGH2.
- Sisi aktif lainnya dengan aktivitas siklooksigenase, yang berupa suatu situs siklooksigenase dimana asam arakhidonat (AA) dikonversi menjadi hidroperoksi endoperoksida prostaglandin G2 (PGG2). Reaksi ini terjadi melalui pelepasan atom H dari AA melalui radikal tirosin yang terbangkitkan oleh adanya aktivitas peroksidase, dua molekul O2 kemudian bereaksi dengan radikal AA menghasilkan PGG2.
Enzim siklooksigenase (COX) telah diketahui mempunyai tiga tipe enzim, yaitu:
- COX-1. COX-1 merupakan suatu enzim yang nyata, dapat ditemukan pada sebagian besar mamalia. Enzim ini mengatur berbagai jenis karsinoma dan pembentukan tumor (tumorigenesis).
- COX-2, merupakan enzim induksibel, jumlahnya melimpah dalam mengaktivasi makrofag dan sel-sel lain pada daerah inflamasi.
- COX-3. COX-3 merupakan sambungan yang berbeda dari COX-1 yang menahan suatu geseran rangka yang kemudian dikenal dengan istilah COX-1b atau COX-1 varian (COX-1v)
Walaupun COX-1 dan COX-2 bekerja dengan cara yang sama, namun inhibisi selektif mengakibatkan efek samping yang ditimbulkan keduanya menjadi berbeda. Perbedaan ekspresi jaringan merubah level COX-1 dan COX-2.
COX-1 dan COX-2 juga dapat mengoksidasi asam lemak esensial jenis DGLA dan EPA menghasilkan senyawa prostanoid seri 1 dan 3 yang mempunyai daya inflamasi yang lebih rendah dari pada prostanoid seri 2. DGLA dan EPA merupakan inhibitor kompetitif AA pada jalur siklooksigenase.
COX-1 dan COX-2 mempunyai bobot molekul yang hampir sama yaitu 67 dan 72 kDa, dan mempunyai 65% asam amino homolog serta sisi katalitik yang identik. Perbedaan signifikan kedua isoenzim tersebut terletak pada inhibisi selektifnya. Substitusi isoluesin pada posisi 523 pada COX-1 dan valin pada COX-2. Residu Valin523 akan diletakkan pada sisi hidrofobikenzim, sedangkan residu Ile523 lebih terhalang ruang.
Antiinflamasi non steroid (AINS) adalah inhibitor COX yang utama. Inhibitor klasik ini bersifat non selektif yang akan menginhibisi semua tipe COX sehingga menimbulkan efek samping yang nyata pada ulkus peptikum dan dispepsia. AINS yang bersifat asam juga akan secara langsung mengiritasi lambung dan menghambat sisntesis prostaglandin oleh COX-1. Prostaglanding berperan dalam melindungi saluran gastrointestinal dan mencegah pengaruh asam pada mukosa.
AINS baru bersifat selektif pada COX-2. Selektivitas ini mampu mengurangi efek samping berupa ulkus peptikum. Celecoxib dan rofecoxib adalah contoh AINS yang selektif ini. Namun selektivitas pada COX-2 ini tidak mempengarhi efek-efek merugikan lain dari AINS, seperti resiko gagal ginjal, dan bahkan berpotensi meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat peningkatan kadar tromboksan.
Lintasan Lipoksigenase
Lintasan metabolik asam lemak ini menghasilkan lipoksin dan leukotrien. Leukotrien merupakan senyawa triena terkonjugasi yang terbentuk dari asam eikosanoat dalam leukosit, sel mastositoma,, trombosit dan makrofag melalui lintasan lipoksigenase sebagai respon imunologis maupun non imunologis.Sedangkan lipoksin merupakan kelompok senyawa tetraena terkonjugasi yang muncul didalam leukosit. Kelompok senyawa ini terbentuk melalui kerja kombinasi lebih dari satu lipoksigenase dengan menyisipkan lebih banyak atom oksigen kedalam molekul. Dalam pembentukkan leukotrien, 3 enzim lipoksigenase yang berbeda dengan menyisipkan atom oksigen pada posisi 5, 12 dan 15 pada asam arakhidonat sehingga terbentuk senyawa hidroperolsida (HPETE). Hanya 5-lipoksigenase yang membentuk leukotrien.
