REVIEW JURNAL 1

Judul Studi
"Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis"

Investigator

• Robert J. Fox, M.D.
• David H. Miller, M.D.
• J. Theodore Phillips, M.D., Ph.D
• Michael Hutchinson, F.R.C.P
• Eva Havrdova, M.D.
• Mariko Kita, M.D
• Minhua Yang, M.S
• Kartik Raghupathi, M.S.
• Mark Novas, M.D
• Marianne T. Sweetser, M.D., Ph.D
• Vissia Viglietta, M.D., Ph.D
• Katherine T. Dawson, M.D.

Sponsor

Biogen Idec; CONFIRM ClinicalTrials.gov number, NCT00451451

Nama Obat

BG-12 atau dimetil fumarat dan glatiramer asetat

Tujuan Studi

• Mengkaji efektivitas BG-12 atau dimetil fumarat dan glatiramer asetat pada pasien dengan multiple sclerosis, baik dari segi efikasi primer, sekunder maupun tersier.
• Menilai keamanan obat-obat tersebut

Metode Dan Desain

Studi Pengawasan

Studi ini terlebih dahulu telah disetujui oleh Komite Etik daerah dan pusat dan dilakukan sesuai dengan hasil konferensi internasional tentang pedoman Good Clinical Practice dan Deklarasi Helsinki. Komite penasehat berpartisipasi dalam desain penelitian dan pengawasan perilaku penelitian, komite mereview data dan monitoring keamanan dan meninjau rasio manfaat-resikonya, dan nerologis independen mengevaluasi komite tersebut. Data dikumpulkan oleh para peneliti dan dianalisis oleh sponsor (Biogen Idec). Data tersebut tetap dirahasiakan selama penelitian. Semua penulis terlibat dalam semua tahap pengembangan naskah dan menjamin keakuratan dan kelengkapan data. 

Pasien

Pasien yang dilibatkan dalam studi ini ditentukan menurut kriteri McDonald. Kriteria pasien ini dijelaskan dalam kriteria inklusi dan ekslusi.

Desain Studi

• Pasien yang tersebar di 200 lokasi yang berbeda dari 28 negara yang diacak/randomisasi dengan perbandingan 1:1:1:1, masing-masing untuk menerima plasebo oral, BG-12 sehari 2x240 mg, BG-12 sehari 3x240 mg, dan suntikan subkutan harian glatiramer asetat 20 mg selama 96 minggu.
• Pasien yang menerima glatiramer asetat menyadari/mengerti tindakan yang dilakukan terhadap mereka.
• Semua manajemen studi dan personil, peneliti, dan pasien tidak menyadari tugas mereka pada kelompok plasebo dan BG-12; neurologis memeriksa, teknisi MRI membaca sinyal MRI, dan anggota neurologis independen mengevaluasi komite yang tidak menyadari tugas mereka masing-masing. Masing-masing bagian dari komite melakukan tugasnya secara terpisah, sehingga memungkinkan penilaian yang "buta/kabur" terhadap semua kelompok uji termasuk kelompok glatiramer asetat.
• Untuk memastikan bahwa penilaian pada kelompok plasebo dan BG-12 tidak diketahui maka pasien tidak diperbolehkan mengambil obat dalam kurun waktu 4 jam sebelum kunjungan studi.
• Pasien diperkenankan beralih ke pengobatan alternatif jika mereka memiliki 2 kali kekambuhan dan telah menyelesaikan waktu 48 minggu studi pengobatan atau jika mereka telah mengonfirmasi kemajuan kecacatan.

Prosedur dan Titik Akhir Studi

• Penilaian neurologis termasuk EDSS terstandar dilakukan setiap 12 minggu atau setiap kali dicurigai adanya kekambuhan (diketahui melalui kunjungan terjadwal)
• Scan MRI dilakukan pada minggu ke 24, 48 dan 96 dan dievaluasi secara buta di pusat pembacaan MRI
• Titik akhir kemanjuran primer adalah tingkat kekambuhan tahunan selama 2 tahun, berdasarkan kekambuhan protocoldefined (gejala neurologis baru atau berulang yang tidak berhubungan dengan demam atau infeksi, berlangsung sekurang-kurangnya 24 jam, disertai dengan adanya temuan neurologis baru, dan terpisah dari onset kekambuhan lainnya yang dikonfirmasi dalam 30 hari) yang dievaluasi oleh neurologis independen.
• Titik akhir kemanjuran sekunder yaitu jumlah lesi baru atau perbesaran lesi pada T2-weighted images, jumlah lesi baru pada T1-weighted images, proporsi pasien dengan kekambuhan, waktu kemajuan kecacatan, masing-masing selama 2 tahun. Kemajuan kecacatan didefinisikan sebagai peningkatan skor EDSS setidaknya 1,0 poin pada pasien dengan skor dasar 1,0 atau lebih, atau setidaknya 1,5 poin pada pasien dengan skor dasar 0 yang dikonfirmasi setidaknya 12 minggu kemudian. 
• Titik akhir tersier yaitu membandingkan rasio manfaat-resiko dari BG-12 atau glatiramer asetat terhadap plasebo dengan menggunakan data peningkatan lesi gladolinium selama 2 tahun.

Analisis Statistik

• Diperkirakan bahwa sampel dari 308 pasien perkelompok akan memberikan kekuatan 84% pada kedua sisi dengan level signifikansi 0,05 untuk mendeteksi 25% penurunan relatif tingkat kekambuhan tahunan dalam 2 tahun, dengan asumsi tingkat kekambuhan tahunan pada plasebo adalah 0,61.
• Sebuah prosedur pengujian sekuensial digunakan untuk mengontrol semua tipe kesalahan karena beberapa perbandingan.
• Titik akhir efikasi primer dan sekunder dianalisis dengan metode intention-to-treat (ITT) population 
• Tingkat kekambuhan tahunan (jumlah pasien kambuh dibagi jumlah seluruh pasien) dianalisis dengan menggunakan metode regresi binomial negatif yang dilakukan penyesuaian terhadap skor dasar EDSS, usia, lokasi atau wilayah pasien (kondisi lingkungan geografis dan keterjangkauan sarana kesehatan turut mempengaruhi), dan jumlah kekambuhan dalam 12 bulan sebelum studi.
• Regresi binomial negatif juga digunakan untuk menganalisis jumlah lesi baru pada T1-weighted images dan perbesaran lesi pada T2-weighted images yang terjadi dalam 2 tahun.
• Secara umum titik akhir primer dan sekunder didasarkan pada semua data yang diamati.

Kriteria Subyek

Kriteria Inklusi

• Pasien yang didiagnosa multiple sclerosis (hilang-timbul)
• Usia 18-55 tahun
• Memiliki skor 0-5 pada Expanded Disability Status Scale (EDSS, Skor EDSS berkisar antara 0-10 dimana skor yang lebih tinggi menunjukan kecacatan yang lebih besar)
• Sekurang-kurangnya pernah mengalami sekali kekambuhan yang didokumentasikan secara klinis selama 12 bulan terakhir atau setidaknya terjadi setidaknya 1 peningkatan lesi godalinium pada 0-6 minggu sebelum randomisasi

Kriteria Ekslusi

• Kondisi adanya bentuk progresif lain selain multiple sclerosis, seperti penyakit-penyakit yang signifikan secara klinis lainnya, atau adanya paparan glatiramer asetat sebelumnya atau obat-obat yang kontraindikasi

Hasil Studi

Pasien

• Dari 1430 pasien yang menjalani randomisasi, sejumlah 1417 pasien masuk dalam kategori ITT. 
• Sekitar 29% paien telah menerima terapi modifikasi penyakit yang disetujui sebelum dilakukannya terapi
• Tingkat penyelesaian studi pada semua kelompok adalah sebesar 80%, dengan waktu rata-rata studi masing-masing sebesar 86,1; 84,4; 84,1 dan 88,5 pada kelompok plasebo, BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat. 
• Tingkat penghentian studi lebih tinggi pada kelompok plasebo dibanding kelompok lainnya (36%)

Khasiat

• Tingkat kekambuhan multiple sclerosis menurun secara signifikan pada kelompok pengguna BG-12 2xsehari, atau BG-12 3xsehari, tingkat kekambuhan masing-masing sebesar 0,22 dan 0,20 dibandingkan dengan kelompok plasebo tingkat kekambuhannya masing-masing 44% dan 51%.
• Sedangkan pada kelompok glatiramer asetat tingkat kekambuhannya sebesar 0,29.
• Dibandingkan dengan plasebo, BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat secara signifikan mengurangi resiko kekambuhan sebesar 34% (P=0,002), 45% (P<0,001) dan 29% (P=0,01)
• Estimasi Kaplan-Maier memperkirakan kemungkinan kekambuhan dalam 2 tahun adalah 41%, 29%, 24% dan 32% masing-masing pada kelompok plasebo, BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat
• Kemajuan kecacatan tidak berkurang secara signifikan baik pada kelompok BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari maupun glatiramer asetat
• Dibandingkan dengan plasebo terapi BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari atau glatiramer asetat secara signifikan mampu mengurangi menculnya lesi baru hyperintense atau pembesaran lesi hyperintense yang telah ada yang terlihat dari T2-weighted images pada masa 2 tahun dengan nilai masing-masing 71%, 73% dan 54%. Sedangkan pengurangan timbulnya lesi baru hypointense masing-masing sebesar 57% (p<0,001), 65% (p<0,001) dan 41% (p=0,002)
• Prosentase pasien yang terbebas dari lesi hyperintense baru atau pembesaranya berdasarkan data T2-weighted images sebesar 27%, 31%, 24% dan 12%, sedangkan pembesaran atau timbulnya lesi baru hypointense berdasarkan data T1-weighted images adalah sebesar 39%, 44%, 34% dan 21% masing-masing pada kelompok terapi BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari, glatiramer asetat dan plasebo.
• Kemungkinan gadolinium meningkatkan lesi juga menurun secara signifikan masing-masing sebesar 74%, 65% dan 61% pada kelompok BG-12 2xsehari, BG-12 3xsehari dan glatiramer asetat.

Keuntungan dan Resiko BG-12 dibanding Glatiramer Asetat

• Dari hasil studi ini diperkirakan efek pengobatan dari dosis BG-12 sebanding atau lebih besar dari glatiramer asetat pada titik akhir kemanjuran/khasiatnya. 

Keamanan

• Kejadian efek samping pada semua kelompok studi adalah hampir sama
• Efek samping yang sering dilaporkan pada penggunaan BG-12 dibandingkan dengan plasebo adalah flushing, gangguan gastrointestinal (diare, mual, nyeri perut bagian atas) dan eritema. Flushing sebesar 35% pada kelompok studi BG-12 2xsehari, 28% pada kelompok BG-12 3xsehari, 6% pada plasebo dan 3% pada glatiramer asetat. Insiden gangguan gastrointestinal sebesar 36% pada kelompok BG-12 2xsehari, 41% pada BG-12 3xsehari, 26% pada plasebo dan 15% pada glatiramer asetat.
• Flushing dan gangguan gastrointestinal ringan hingga sedang terjadi pada sebagian besar pasien dan paling banyak terjadi pada bulan pertama terapi, angka kejadiannya menurun pada bulan-bulan berikutnya.
• Sedangkan efek yang paling sering terjadi pada kelompok glatiramer asetat adalah terkait dengan tindakan injeksinya yaitu berupa nyeri pada tempat injeksi (8% pada kelompok glatiramer asetat, dan 0% pada kelompok plasebo) dan eritema (9% pada kelompok glatiramer asetat an 0% pada kelompok plasebo)
• Infeksi dilaporkan sebesar 56% pada kelompok BG-12 dan 50% pada kelompok glatiramer asetat dan plasebo. Infeksi yang sering terjadi adalah nasofaringitis, infeksi saluran kemih, infeksi saluran pernafasan atas, bronkhitis, sinusitis dan gastroenteritis. Kejadian infeksi berat relatif jarang terjadi (1-2%) pada semua kelompok studi, dan tidak ada laporan tentang terjadinya infeksi oportunistik.
• Kejadian efek samping yang mengindikasikan perlunya penghentian terapi secara keseluruhan hampir sama (10% pada kelompok plasebo, 12% pada kelompok BG-12, dan 10% pada kelompok glatiramer asetat).
• Tingkat kejadian efek merugikan yang serius adalah sama pada semua kelompok uji. Tidak ada keganasan neoplasma pada kelompok BG-12, 1 keganasan pada kelompok plasebo (neoplasma payudara) dan 4 keganasan pada kelompok glatiramer asetat (basal-cell carcinoma, cervical carcinoma, endometrial cancer, and thyroid cancer)
• Dalam hasil uji laboratorium, rata-rata jumlah sel darah putih dan limfosit menurun pada tahun pertama pada kelompok studi BG-12 dan kemudian berangsur kekisaran normal. Penurunan sel darah putih dan limfosit sebesar 12% dan 32% masing-masing pada kelompok BG-12 2xsehari dan BG-12 3xsehari. 1 pasien pada kelompok BG-12 3xsehari dihentikan terapinya karena penurunan sel darah putih yang terlalu besar.

Kesimpulan

• Pada pasien dengan multiple sclerosis timbul-tenggelam penggunaan BG-12 dan glatiramer asetat secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan dan memperbaiki profil neuroradiologik relatif dibandingkan plasebo.

Artikel asli dapat didownload disini