AZITROMISIN

Struktur Azitromisin

Azitromisin adalah salah satu antibiotik makrolida 

KAPTOPRIL

Kaptopril atau captopril adalah salah satu obat yang familiar dibanyak negara, termasuk Indonesia. Kaptopril ini digunakan secara luas di Indonesia, dan merupakan salah satu obat yang cukup banyak diresepkan oleh para dokter, baik dokter umum maupun spesialis penyakit dalam. Tulisan ini akan berusaha menyajikan semua informasi terkait dengan kaptopril dari berbagai aspek.

Kaptopril merupakan salah obat dari golongan Angiotensin-converting enzime (ACE) inhibitor atau obat yang bekerja dengan cara menghambat kerja dari enzim pengkonversi angiotensin. Kaptopril digunakaan secara luas dalam penanganan kasus hipertensi dan pada beberapa tipe gagal jantung kongestif. Kaptopril merupakan agen ACE inhibitor yang pertama kali dikembangkan dan dianggap sebagai terobosan baru yang baik karena mekanisme kerjanya yang terbilang revolusioner.

NAMA DAN STRUKTUR KIMIA

Kaptopril mempunyai nama sistematik berupa (2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid. Obat ini pertama kali dipasarkan dengan nama dagang Capoten yang diproduksi oleh Bristol-Myers Squib. Penggunaan kaptopril pada wanita hamil sangat tidak direkomendasikan karena obat ini masuk pregnancy category D. Struktur kimia obat ini adalah sebagai berikut:

Rumus Struktur Kaptopril

SEJARAH

Kaptoril awalnya dikembangkan oleh tiga orang peneliti yang bekerja untuk Bristol-Myers Squib sebuah perusahaan industri obat Amerika Serikat pada tahun 1975. Para peneliti tersebut adalah Miguel Ondetti, Bernard Rubin dan David Cushman. Squib kemudian mengajukan permohonan perlindungan paten Amerika Serikat pada bulan Februari 1976 dan mendapatkan persetujuan pada September 1977.

Pengembangan kaptopril telah mengawali keberhasilan konsep revolusioner dalam hal pengembangan obat yang berbasis desain struktur. Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) telah dipelajari secara intensif sejak awal abad 20 dan menjadi sebuah sistem yang menjanjikan keberhasilan yang besar pada terapi hipertensi. Renin dan enzim pengkonversi angiotensin menjadi 2 target utama. Kaptopril menjadi simbol keberhasilan laboratorium Squib dalam pengembangan ACE inhibitor ini.

Penelitian mengenai kaptopril ini pada dasarnya merupakan kelanjutan dari penelitian sebelumnya yaitu pada tahun 1967, dimana Kevin KF menemukan adanya konversi angiotensin I menjadi angiotensin II berlangsung didalam sirkulasi paru-paru dan bukannya didalam darah. Sementara itu Sergio Ferreira menemukan bahwa bradikinin menghilang dalam perjalanannya melalui sirkulasi paru-paru. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dan menghilangnya bradikinin diperkirakan dimediasi oleh enzim yang sama.

Tahun 1970 Sergio Ferreira menggunakan bradykinin potentiating factor (BPF) dan menemukan bukti bahwa konversi angiotensin I menjadi angiotensin II menjadi terhambat. BPF adalah sebuah peptida dalam bisa ular lancehead (Bothrops jararaca), yang merupakan produk penghambat konversi enzim. Kaptopril dikembangkan dari peptida tersebut dan ditemukan melalui  QSAR-based modification yang menunjukan bahwa rantai terminal sufhidril dari peptida tersebut memberikan potensi penghambatan ACE yang besar.

Kaptopril mendapat persetujuan FDA pada tanggal 6 April 1981. Dan obat ini menjadi obat generik di Amerika Serikat sejak Februari 1996, dan saat itu eksklusivitas yang dimiliki Squib berakhir. Pengembangan kaptopril telah dianggap sebagai 'biopiracy' (komersialisasi obat tradisional), karena tidak adanya keuntungan yang mengalir kepada pribumi Brazil sebagai kelompok masyarakat yang pertama kali memanfaatkan penggunaan bisa ular tersebut untuk pengobatan.

SINTESIS

Sintesis kaptopril secara kimia dengan memanfaatkan  L-proline dan (2S)-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride pada kondisi basa (NaOH), yang kemudian diikuti dengan amiolisis dari kelompok asetil yang kemudian membuka masker tiol bebas. 

Sintesis Kaptopril

KEGUNAAN

Hipertensi

Kaptopril dapat digunakan secara tunggal atau dikombinasi dengan agen antihipertensi lainnya dalam pengelolaan hiperetensi. Karena kaptopril dapat menimbulkan efek samping yang serius (misalnya netropenia dan agranulositosis) terutama bila diberikan pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal (terutama bila disertai dengan penyakit vaskuler kolagen) atau pasien yang menerima terapi imunosupresif, obat ini awalnya disiapkan untuk pasien dengan hipertensi (biasanya parah) yang tidak dapat tertangani dengan baik pada pemberian dosis terapi maksimal agen antihipertensi lainnya dalam regimen kombinasi (biasanya diuretik, β-bloker dan vasodilator) atau ketika regimen tersebut memberikan efek samping yang tak tertahankan. Namun, pengalaman klinis dengan dosis rendah (150 mg/hari) telah menunjukan bahwa kaptopril memiliki rasio manfaat-resiko yang menguntungkan dalam pengelolaan hipertensi ringan hingga sedang dan obat ini dapat digunakan sebagai terapi awal pasien dengan fungsi ginjal yang normal, dengan resiko efek samping hematologi yang relatif rendah. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, terutama dengan penyakit vaskuler kolagen, kaptopril hanya boleh diberikan jika antihipertensi lain menghasilkan efek samping yang tak tertahankan atau kombinasi obat lainnya tidak memberikan respon yang memadai.

The Joint National Committee (JNC 7) on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hypertension di Amerika serikat merekomendasikan tiazid sebagai terapi awal hipertensi pada kebanyakan pasien yang tanpa disertai adanya komplikasi penyakit lain. Dalam hal ini tiazid dapat digunakan sebagai agen tunggal atau kombinasi dengan agen lainnya. Tiazid dapat dikombinasikan dengan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, beta-bloker atau pun pemblok kanal kalsium. Penelitian telah menunjukan bahwa penggunaan tiazid dan diuretik lainnya telah terbukti memberikan manfaat yang tak tertandingi dalam pencegahan komplikasi kardiovaskuler dari hipertensi yang murah dan dapat ditoleransi dengan baik.

Pertimbangan dalam Memulai Terapi Hipertensi

Terapi obat umumnya dicadangkan untuk pasien hipertensi yang tidak memberikan respon memadai terhadap terapi non-obat. Terapi non-obat ini diantaranya:

1. Modifikasi gaya hidup (termasuk diet dan pembatasan asupan natrium)
2. Aktivitas fisik/olahraga secara teratur
3. Moderasi konsumsi alkohol
4. Penurunan berat badan

Beberapa ahli merekomendasikan penggunaan agen antihipertensi untuk setiap pasien yang memiliki tekanan sistolik/diastolik 140/90 mm Hg yang gagal menurunkan tekanan darahnya dengan modifikasi gaya hidup. Selain itu awal obat antihipertensi ini umumnya dianjurkan pada pasien yang juga menderita diabetes melitus, gagal ginjal kronis atau gagal jantung yang memiliki tekanan darah sistolik 130 mg Hg atau lebih atau dengan tekanan darah diastolik 80 mm Hg atau lebih.

Terapi obat antihipertensi umumnya harus dimulai secara bertahap dengan menilai tekanan darah mingguan. Penambahan jenis obat kedua dimulai jika monoterapi dengan dosis yang cukup tidak mampu memberikan efek penurunan tekanan darah yang optimal. Inisiasi kombinasi antihipertensi dapat dimulai pada pasien dengan tekanan sistolik/diastolik lebih dari 20/10 mm Hg dari nilai yang diharapkan.

Terapi Obat Awal
Untuk hipertensi stadium 1 (tekanan sistolik 140-159 mm Hg atau tekanan diastolik 90-99 mm Hg) tanpa disertai adanya penyakit kardiovaskuler atau faktor-faktor resiko lainnya, sebagian besar ahli menyarankan penggunaan dosis rendah tiazid sebagai obat pilihan awal pada kelompok pasien ini.

Untuk pasien hipertensi stadium 2 (tekanan sistolik 160 mm Hg atau lebih atau dengan tekanan diastolik 100 mm Hg atau lebih) tanpa disertai adanya penyakit kardiovaskuler atau faktor-faktor resiko lainnya, para ahli menyarankan penggunaan kombinasi 2 antihipertensi (biasanya diuretik tiazid dengan ACE inhibitor, sebuah antagonis reseptor angiotensin II, β-bloker, atau pemblok kanal kalsium). Karena adanya kemungkinan resiko hipotensi ortostatik, maka penggunaan kombinasi antihipertensi harus dimulai secara sangat berhati-hati terutama pada kelompok pasien dengan diabetes melitus, geriatrik dan disfungsi otonom.

Terapi Pemeliharaan
Pasien yang gagal memberikan respon yang memadai terhadap terapi awal (1-3 bulan uji coba) dengan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, diuretik, β-bloker dan atau pemblok kanal kalsium, dosis dari obat awal dapat ditingkatkan (dosis sebaiknya kurang dari dosis maksimum yang masih dapat ditoleransi dengan baik), obat lain dapat diganti, atau ditambahkan obat dari kelas lainnya. Sedangkan pasien yang gagal merespon uji coba dengan pemberian 2 obat harus diobati dengan terapi gabungan. Kebanyakan pasien hipertensi akan memerlukan 2 atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai tujuan tekanan sistolik/diastolik kurang dari 140/90 mm Hg atau kurang dari 130/80 mm Hg pada pasien yang juga disertai dengan diabetes melitus, gagal ginjal kronis atau gagal jantung.

Dengan demikian kaptopril dapat digunakan sebagai terapi inisiasi monoterapi, atau sebagai obat lini kedua menggantikan obat lain yang tidak memberikan efek memadai atau tidak dapat ditoleransi dengan baik, atau sebagai komponen suatu regimen dalam kombinasi. Bila sebagai monoterapi kaptopril tidak cukup mampu menurunkan tekanan darah, maka penambahan diuretik tiazid umumnya mampu memberikan tambahan pada penurunan darah, dan dapat dilakukan pengurangan dosis salah satu obat sehingga mengurangi resiko efek samping. Pada pasien hipertensi ringan-sedang (stadium 1 dan 2) tampaknya kombinasi diuretik tiazid dan kaptopril dapat ditoleransi dengan baik dibandingkan bila diuretik tiazid dikombinasikan dengan metildopa atau propranolol.

Kaptopril mungkin juga efektif dalam pengelolaan hipertensi yang resisten terhadap obat lain. Kadang monoterapi kaptopril juga efektif pada penanganan hipertensi berat. Pada pasien yang tekanan darahnya tidak dapat terkontrol dengan menggunakan kaptopril dan diuretik, penambahan β-bloker (misal propranolol) dapat dibenarkan, namun ada laporan yang divergen tentang kombinasi ini, sehingga masih diperlukan studi lebih lanjut tentang khasiat dan keamanannya. Pada pasien angina unstabil atau infark miokard yang disertai hipertensi yang tak terkendali dengan nitrogliserin dan β-bloker, maka kaptopril ditambahkan ke dalam regimen ini.

Toleransi terhadap efek hipotensi kaptopril pada penggunaan jangka panjang tampaknya tak terjadi, terutama bila obat digunakan bersamaan dengan diuretik. Seperti halnya pada penggunaan agen antihipertensi lainnya, penggunaan kaptopril tidak bersifat kuratif, penarikan/penghentian pengobatan dapat menyebabkan level darah kembali kekeadaan sebelum pengobatan. Penghentian penggunaan kaptopril secara mendadak menyebabkan kondisi hipertensi kembali secara bertahap.

Terapi Antihipertensi untuk Pasien dengan Penyakit Kardiovaskuler atau Faktor-faktor Resiko Lainnya
Penggunaan obat antihipertensi pada pasien yang juga menderita penyakit kardiovaskuler harus sangat berhati-hati dan bersifat individual dengan memperhatikan obat-obat lain yang digunakan secara bersamaan, efek samping yang dapat ditoleransi dan tingkat tekanan darah yang diinginkan.

Penyakit Jantung Iskemik

Banyak ahli yang menyatakan bahwa pasien dengan hipertensi dan angina stabil, β-bloker menjadi obat antihipertensi pilihan pertama dengan pemblok kanal kalsium kerja panjang sebagai alternatifnya. Pada pasien dengan sindrom koroner akut (misalnya angina unstabil dan infark miokard) terapi antihipertensi yang utama terdiri dari β-bloker dan ACE inhibitor. Sedangkan pada pasien dengan infark postmiokard penggunaan ACE inhibitor, β-bloker dan antagonis aldosteron (misal eplerenone dan spironolakton) dianggap paling menguntungkan.

Gagal Jantung

ACE inhibitor digunakan untuk mencegah kekambuhan gagal jantung serta mengurangi morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan disfungsi sistolik yang mengikuti infark miokard.
Beberapa ahli menyarankan pasien hipertensi dengan gagal jantung (disfungsi ventrikular diastolik atau sistolik) sebaiknya menerima terapi ACE inhibitor atau β-bloker jika disfungsi ventrikular tersebut tanpa disertai gejala, sementara jika disfungsi ventrikular tersebut disertai dengan adanya gejala atau berada pada stadium akhir pasien dapat menerima ACE inhibitor, β-bloker, antagonis reseptor angiotensin II, dan atau antagonis aldosteron dalam kombinasi dengan loop diuretik.

Diabetes Melitus

Kehadiran diabetes melitus pada pasien hipertensi meningkatkan resiko penyakit jantung koroner 2 kali lipat pada pria dan 4 kali lipat pada wanita, dan studi menunjukan bahwa resiko penyakit kardiovaskuler sekitar sekitar 2 kali lebih tinggi pada pasien hipertensi yang disertai diabetes melitus dibandingan dengan pasien hipertensi yang tanpa disertai diabetes melitus. Hasil beberapa penelitian menunjukan bahwa pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2, kontrol intensif tekanan darah (tekanan sistolik kurang dari 150 mm Hg dan diastolik kurang dari 85 mm Hg) dengan menggunakan ACE inhibitor (misal: kaptopril) atau dengan β-bloker (misal: atenolol) terbukti memberikan manfaat berupa pengurangan perkembangan komplikasi diabetes melitus (misal: kematian, stroke, gagal jantung, dan penyakit mikrovaskuler).

Penelitian terbaru juga menunjukan manfaat ACE inhibitor dalam mengurangi resiko perkembangan penyakit mikrovaskuler dan makrovaskuler pada pasien hipertensi yang disertai diabetes melitus baik tipe 1 maupun 2. Berdasarkan penelitian ini dan tentu saja penelitian-penelitian lainya, kebanyakan ahli merekomendasikan penggunaan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, β-bloker, dan diuretik thiazid, dan pemblok kanal kalsium sebagai terapi awal pasien diabetes melitus dengan hipertensi. The American Diabetes Association (ADA) menyatakan bahwa jika ACE inhibitor tidak dapat ditoleransi dengan baik maka antagonis reseptor angiotensin II dapat digunakan sebagai pilihan berikutnya. Pasien diabetes melitus dengan mikroalbuminuri atau nefropati jelas tidak mampu mentoleransi ACE inhibitor dan untuk itu pemblok kanal kalsium nondihidropiridon atau β-bloker dapat dipertimbangkan penggunaannya.

Insufisiensi Ginjal Kronis

Pasien hipertensi dengan penurunan fungsi ginjal yang kronis (GFR kurang dari 60 mL/menit per 1,73 m2 atau albuminuria melebihi 300 mg/hari) biasanya harus menerima 3 atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai target tekanan darah (kurang dari 130/80 mm Hg). ACE inhibitor dan antagonis reseptor angiotensin II telah ditetapkan sebagai terapi lini pertama untuk pasien hipertensi dengan penurunan fungsi ginjal diabetik maupun nondiabetik dan sebagai upaya untuk pencegahan nefropati.

Sedangkan pada pasien dengan penurunan fungsi gnjal yang parah (GFR kurang dari 30 mL/menit per 1,73 m2) umumnya memerlukan peningkatan dosis loop diuretik yang diberikan dalam kombinasi dengan antihipertensi lainnya.

Penyakit Serebrovaskuler
Meskipun resiko dan manfaat terapi antihipertensi agresif pada pasien dengan stroke akut belum dijelaskan, kontrol tekanan darah pada tingkat menengah (sekitar 160/100 mm Hg) dianggap benar sampai kondisi pasien membaik dan stabil. Pemberian ACE inhibitor yang dikombinasi dengan diuretik thiazid telah terbukti menurunkan angka kekambuhan stroke.

Pertimbangan-pertimbangan Khusus pada Terapi Antihipertensi

• Ras. Secara umum, orang kulit hitam akan cenderung merespon dengan lebih baik monoterapi dengan diuretik atau pemblok kanal kalsium dibandingkan monoterapi dengan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II atau β-bloker. Namun respon tersebut umumnya berkurang ketika diuretik dikombinasikan dengan antihipertensi lainnya. Selain itu, para ahli menyatakan bahwa ketika penggunaan ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II dan β-bloker diindikasikan untuk pada pasien hipertensi dengan memperhatikan faktor-faktor resiko kardiovaskuler maka indikasi ini harus diterapkan secara sama tanpa memperhatikan faktor ras.
• Hipertensi renovaskuler atau ganas. Kaptopril terbukti efektif untuk terapi hipertensi renovaskuler atau ganas, dan pada beberapa pasien terkait pula dengan menejemen hipertensi yang berhubungan dengan gagal ginjal kronis.
• Krisis hipertensi. Kaptopril juga dianggap obat pilihan yang tepat yang secara cepat menurunkan tekanan darah pada pasien dengan krisis hipertensi yang sifatnya urgency atau darurat. Karena terapi oral untuk krisis hipertensi dapat mengakibatkan hipotensi yang parah dan efek kardiovaskuler yang merugikan (misal: infark atau iskemia miokardiak, hipoperfusi serebrovaskuler atau stroke) maka penggunaan kaptopril dalam hal ini harus sangat berhati-hati. Pengalaman penggunaan kaptopril memang tidak sebanyak nifedipin (nifedipin tidak boleh lagi digunakan dalam kasus ini). Hipertensi darurat adalah kondisi hipertensi yang memerlukan penurunan tekanan darah dalam beberapa jam. Kondisi ini merupakan kondisi yang lebih parah dari hipertensi berat. 

INSULIN

Insulin merupakan sebuah hormon yang dihasilkan oleh pankreas. Secara molekular, senyawa hormon ini merupakan molekul polipeptida. Hormon ini memiliki peranan yang sangat dominan dalam pengaturan metabolisme karbohidrat dan lemak dalam tubuh. Selain itu juga berperan dalam metabolisme protein.

Insulin merupakan hormon anabolik, yaitu suatu hormon yang merangsang penggunaan protein. Hormon insulin juga mempengaruhi jaringan-jaringan lain dalam tubuh.

Insulin Hexamer

(Gambar diunduh dari Wikipedia)

Model Molekul Insulin

(Gambar diunduh dari Wikipedia)

Insulin memainkan peranan yang sangat penting dalam pengaturan homeostasis glukosa. Insulin telah ditemukan sekitar 85 tahun yang lalu. Namun awal penemuan itu tidak sampai mengungkapkan eksperimental pengaruh insulin pada penyerapan glukosa. 

Aksi biologis insulin dimediasi oleh reseptor pada permukaan sel tertentu yang pertama kali ditemukan pada tahun 1971. Reseptor insulin hadir pada hampir semua sel dalam tubuh. Kloning terhadap reseptor insulin untuk pertama kalinya dilakukan pada tahun 1985, yang diikuti dengan investigasi kedalam mekanisme transduksi sinyal yang mendasari aksi insulin baik dalam konteks selular maupun fisiologis. Selama 20 tahun terakhir kemajuan besar telah dibuat untuk memahami jalur transduksi sinyal alam mengontrol aksi metabolik klasik insulin untuk merangsang penyerapan glukosa didalam otot skelet dan jaringan adiposa melalui  translocation of the insulin-responsive glucose transporter (GLUT).

Studi terbaru menginformasikan bahwa insulin juga memainkan peranan pada aksi kardiovaskular nonklasik. Insulin memberikan peranan penting dalam kopling metabolisme dan fisiologi kardiovaskular. Dalam kondisi resistensi insulin, terjadi kerusakan jalur sinyal insulin secara bersama dalam jaringan metabolik dan kardiovaskular. Terdapat beragam mekanisme baik yang independen maupun saling keterkaitan termasuk glukotoksisitas, lipotoksisitas, dan peradangan yang berkontribusi pada sinergi antara resistensi insulin dan disfungsi endothelial yang dapat membantu menjelaskan keterkaitan antara penyakit metabolik dan kardiovaskular. Sebuah pemahaman global mengenai aksi kardiovaskular dan insulin pada kesehatan dan penyakit memiliki implikasi penting dalam pengembangan strategi terapi untuk meningkatkan kesehatan metabolisme dan kardiovaskular secara bersamaan.

Salah satu tindakan vaskular penting dari insulin adalah merangsang produksi nitrat oksida (NO) dari endotelial. Hal ini menyebabkan rekruitmen vaskular, vasodilatasi, peningkatan aliran darah dan selanjutnya diikuti dengan augmentasi pembuangan glukosa pada jaringan target insulin klasik (misal otot rangka). 

OMEPRAZOLE

DESKRIPSI SENYAWA

Esomeprazole adalah salah satu senyawa inhibitor pompa proton/pump proton inhibitor (PPI) yang merupakan agen antisekretorik lambung. Secara struktural dan farmakologis, esomeprazol berhubungan dengan omeprazole, lanzoprazole, pantoprazole dan rabeparzole. Esomeprazole pada dasarnya adalah suatu enansiomer dari omeprazole (S-omeprazole). Sedangkan omeprazole adalah campuran rasemat dari S-omeparazole dan R-omeprazole. Secara kimia obat-obat tersebut adalah golongan benzimidazole tersubstitusi dan secara farmakologis terkait erat dengan efek antagonis reseptor H2, antimuskarinik dan analog prostaglandin.

Struktur Esomeprazole

Esomeprazole terikat pada hidrogen-kalium ATPase pada sel parietal lambung, sehingga menyebabkan inaktivasi sistem enzim ini (secara umum dikenal sebagai proton, hidrogen atau pompa asam) sehingga memblok langkah akhir dalam sekresi asam klorida (HCl) oleh sel-sel, sehingga produksi asam lambung akan menurun/berkurang.

Esomeprazole merupakan molekul yang bersifat asam labil. Esomeprazole yang tersedia dipasaran adalah kapsul pelet berselaput enterik dengan pelepasan tertunda sehingga memungkinkan peningkatan bioavailabilitasnya. Esomeprazole dimetabolisme secara luas. Dihati, esomeprazole dimetabolisme melalui enzim sitokrom P450 (CYP) isoenzim 2C19 dan dalam jumlah yang lebih kecil melalui isoenzim CYP3A4 membentuk metabolit dengan aktivitas antisekretorik yang lebih rendah.

PPI seperti halnya omeprazole dan esomeprazole dapat menekan pertumbuhan bakteri H. Pylori pada pasien dengan ulkus duodenum/refluks esofagitis yang terinfeksi bakteri tersebut. PPI hanya mampu menekan pertumbuhannya, namun tidak mampu memberantas/ mengeradikasi bakteri tersebut. Sehingga dalam penangan ulkus atau refluks esofagitis tersebut dilakukan terapi kombinasi PPI dengan antibiotik seperti klaritromisin atau amoksisilin.

Terjadinya peningkatan pH lambung selama terapi esomeprazole dapat merangsang sekresi gastrin melalui mekanisme umpan balik negatif dan enterochromaffin-like cell (ECL) hyperplasia. Meskipun sebuah studi yang dilakukan pada tikus yang telah mengalami lesi karsinoid tidak menunjukan adanya perubahan pada adenomatoid, diplastik, atau neoplastik pada kelompok tikus yang menerima terapi esomeprazole hingga selama 1 tahun.

Terapi jangka panjang dengan PPI dkaitkan dengan adanya peningkatan resiko patah tulang pinggul pada kelompok usia diatas 50 tahun. Resiko ini mungkin diakibatkan adanya penurunan absorpsi sekunder kalsium terlarut untuk meningkatkan pH lambung.

INDIKASI/KEGUNAAN

Gastroesophageal Reflux (GERD)
Magnesium esomeprazole digunakan untuk terapi jangka pendek (4-8 minggu) pada pasien esofagitis erosif dengan GERD. Obat ini juga digunakan dalam terapi pemeliharaan setelah penyembuhan esofagitis erosif untuk mengurangi resiko kekambuhannya. Selain itu juga digunakan untuk terapi gejala GERD (seperti mulas) meski tanpa disertai adanya esofagitis erosif. Esomeprazole dieliminasi lebih lambat daripada omeprazole sehingga memberikan jangkaun yang lebih luas terhadap pompa proton dan akhirnya dapat memberikan kontrol pH lambung yang lebih besar dibanding omeprazole rasemat.

Mekanisme penekanan terhadap sekresi asam lambung menjadi andalan dalam terapi GERD. PPI dan antagonis reseptor H2 dalam hal ini digunakan untuk menekan sekresi asam lambung, mengontrol gejala dan mencegah komplikasi penyakit GERD. Pasien GERD umumnya memerlukan terapi jangka panjang bahkan seumur hidup, dan ACG menyatakan bahwa untuk keperluan ini PPI lebih efektif daripada antagonis reseptor H2. PPI juga memberikan kontrol yang lebih besar terhadap refluks asam dibandingkan dengan prokinetik (seperti cisapride atau metoklopramide) tanpa resiko efek samping yang parah.

Ulkus Duodenum
Magnesium esomeprazole digunakan dalam terapi jangka pendek (10 hari) pasien dengan ulkus duodenum akibat infeksi H. Pylori dalam kombinasinya dengan klaritromisin dan amoksisilin (triple therapy).

Pencegahan Ulkus yang Terinduksi Agen Antiinflamasi Nonsteroid (AINS)
Magnesium esomeprazole juga digunakan untuk terapi pencegahan ulkus duodenum pada pasien yang beresiko terhadap ulkus duodenum, yaitu kelompok pasien yang berusia 60 tahun atau lebih atau pasien yang memiliki riwayat ulkus duodenum yang menerima terapi AINS.

Ulkus Terkait Penyakit Crohn's
Meskipun bukti studi masih terbatas, PPI digunakan sebagai terapi tambahan untuk menekan sekresi asam lambung pada pengobatan gejala penyakit Crohn's.

CARA PEMBERIAN

Oral

Esomeprazole diberikan secara oral sekali sehari, dan sebaiknya diberikan 1 jam sebelum makan, karena penyerapan esomeprazole yang diberikan bersamaan dengan makanan dapat menurunkan absorpsinya sekitar 33-53%. Kapsul harus ditelan utuh, tidak boleh dihancurkan atau dikunyah. Namun pada pasien yang mengalami kesulitan menelan, kapsul dapat dibuka, isi dikosongkan secara hati-hati dan dicampurkan dengan 1 sendok makan saus apel, campuran kemudian ditelan perlahan-lahan. Campuran esomprazole dan saus apel harus segera digunakan, tidak boleh disimpan.

Untuk pemberian melalui selang nasogastrik, kapsul dapat dibuka dan pelet utuh dimasukan dalam jarum suntik 60 mL dan dicampur dengan 50 mL air. Campuran dalam jarum suntik harus diguncang selama 15 menit sebelum kemudian diberikan. Dalam pemberian ini, pelet harus dipastikan dalam keadaan utuh, tidak hancur. Jika pelet telah hancur maka campuran tersebut tidak boleh digunakan. Campuran harus segera diberikan setelah proses penyiapan melalui selang nasogastrik dan kedalam selang harus segera dialirkan air tambahan.

Intravena (IV)

Natrium-esomeprazole digunakan secara suntikan IV selama tidak kurang dari 3 menit atau secara infus IV selama 10-30 menit. 

Untuk injeksi IV langsung, bubuk natrium-esomeprazole dilarutkan dengan menambahkan 5 ml larutan NaCl 0,9% pada vial berlabel mengandung 20 atau 40 mg esomeprazole. Sejumlah 5 ml larutan tersebut kemudian disuntikan selama tidak kurang dari 3 menit. Larutan hasil rekonstitusi dapat disimpan pada suhu kamar (hingga 30 derajat celcius) dan harus digunakan dalam waktu 12 jam setelah rekonstitusi. Setiap vial esomeprazole hanya dimaksudkan untuk pemakaian tunggal.

Untuk infus intravena, bubuk natrium-esomeprazole dilarutkan dengan menambahkan 5 ml NaCl 0,9% atau dektrosa. Larutan hasil rekonstitusi kemudian dilarutkan dalam larutan injeksi NaCl 0,9%, dekstrosa, ringer laktat hingga diperoleh volume akhir sebesar 50 ml, kemudian diinfuskan selama 10-30 menit. Larutan natrium-esomeprazole yang direkonstitusi dalam larutan NaCl 0,9% atau ringer laktat harus disimpan pada suhu kamar dan harus digunakan dalam waktu 12 jam setelah rekonstitusi. Sedangkan natrium-esomeprazole yang direkonstitusi dalam dektrosa 5% harus disimpan pada suhu kamar dan harus digunakan dalam waktu 6 jam.

Larutan natrium-esomeprazole harus diperiksa kemungkinan adanya partikel atau adanya perubahan warna sebelum digunakan.

Produsen menyatakan bahwa esomeprazole tidak boleh diberikan secara bersamaan dengan obat lain dalam satu infus. 

DOSIS

Dosis natrium-esomeprazole maupun magnesium-omeprazole dinyatakan sebagai omeprazole. 

Refluks Gastroesophageal (GERD)

Dosis esomeprazole oral yang direkomendasikan untuk terapi jangka pendek esofagitis erosif dengan GERD adalah 20 atau 40 mg sekali perhari selama 4-8 jam, dengan tambahan selama 4-8 minggu dapat dipertimbangkan utuk memperoleh penyembuhan yang lengkap. 

Untuk terapi GERD tanpa disertai esofagitis erosif adalah 20 mg sekali sehari selama 4 minggu, dan tambahan terapi selama 4 minggu dapat dilakukan bila gejala GERD belum sepenuhnya hilang.

Ulkus Duodenum

Dosis untuk dewasa dengan ulkus duodenum dalam triple kombinasi dengan amoksisilin dan klaritromisin adalah 40 mg sekali perhari peroral selama 10 hari.

Pencegahan Ulkus yang Terinduksi AINS

Dosis lazim dewasa adalah 20 atau 40 mg sekali sehari hingga selama 6 bulan. 

Populasi Khusus

Pada kelompok pasien dengan kerusakan hati yang parah dosis oral esomeprazole tidak boleh lebih dari 20 mg perhari karena AUC pada kelompok pasien ini adalah 2-3 kali lebih besar dibanding dengan AUC pada pasien dengan fungsi hari normal. Penyesuaian dosis tidak perlu dilakukan pada kelompok pasien dengan kerusakan fungsi hati ringan hingga sedang, gangguan fungsi ginjal dan geriatrik.

KONTRAINDIKASI

Pasien dengan hipersensitivitas terhadap esomeprazole atai benzimidazole lainnya atau bahan lain dalam formula.

PERINGATAN/KEWASPADAAN

Kewaspadaan Umum

1. Efek pada gastrointestinal (GI); gastritis atrofik dapat terjadi pada pasien dengan terapi jangka panjang esomeprazole
2. Efek pada pernafasan; PPI dikaitkan dengan adanya peningkatan resiko infeksi tertentu (misal pneumonia)
3. Efek pada muskoloskeletal; penggunaan PPI jangka panjang dan dalam dosis tinggi meningkatkan resiko patah tulang pinggul terutama pada kelompok pasien usia lebih dari 50 tahun. 
4. Efek pada jantung; Ada kemungkinan penggunaan esomeprazole atau omeprazole dalam jangka panjang beresiko meningkatkan gangguan jantung (infark miokard dan kematian mendadak) 

Kewaspadaan pada Populasi Khusus

1. Kehamilan; kategori B
2. Laktasi; tidak diketahui apakah esomeprazole didistribusikan kedalam jaringan susu atau tidak, namun omeprazole telah terbukti didistribusikan kedalam susu, karenanya sebaiknya menghentikan menyusui selama terapi dengan obat ini.
3. Pediatrik; Khasiat dan keamanan esomeprazole pada anak kurang dari 12 tahun belum diketahui.
4. Geriatrik; khasiat dan keamanan esomeprazole pada geriatrik sama dengan pada dewasa yang lebih muda.
5. Pasien dengan kerusakan hati yang parah; diperlukan penyesuaian dosis

REAKSI OBAT MERUGIKAN YANG UMUM

Efek samping yang terjadi pada sekitar 1% atau lebih pasien yang menerima terapi esomeprazole diantara adalah sakit kepala, diare, mual, perut kembung, sakit perut, sembelit dan mulut kering. Efek samping pada pemberian esomeprazole IV hampir sama dengan oral.

INTERAKSI OBAT

1. Obat-obat yang dimetabolisme melalui enzim mikrosomal hati; mungkin terjadi interaksi farmakokinetik dengan obat-obat yang dimetabolisme melalui sitokrom P-450 (CYP) isoenzim 2C19 (esomeprazole menyebabkan penghambatan metabolisme)
2. Obat-obat yang tergantung pH lambung, misal ketokonazole, garam besi, dan digoksin penyerapan obat tersebut dipengaruhi oleh pH lambung. 
3. Warfarin; terjadi peningkatan INR dan waktu protrombin
4. AINS

Sumber

AHFS

ATORVASTATIN

ATORVASTATIN, merupakan molekul garam kalsium trihidrat, sebuah molekul kalsium atorvastatin yang mengikat tiga molekul air. Atorvastatin merupakan salah satu zat aktif penurun kolesterol darah golongan statin atau penghambat/inhibitor HMG-CoA reduktase, yaitu senyawa yang dapat menghambat konversi enzim HMG-CoA reduktase menjadi mevalonat sehingga menghambat pembentukan kolesterol endogen.

Sejak awal dipasarkannya, atorvastatin yang dijual dengan nama patennya LIPITOR langsung merajai penjualan obat penurun kolesterol.

NAMA DAN STRUKTUR KIMIA
Garam kalsium atorvastatin memiliki nama (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid, dengan rumus molekul (C33H35FN2O5)2Ca.3H2O dengan bobot molekul sebesar 1209,42, dengan rumus struktur berikut:

Struktur Garam Atorvastatin-Kalsium

Struktur Atorvastatin

Struktur 3D Atorvastatin

Atorvastatin adalah senyawa sintesis derivat dari asam pentanoat pirol dengan pentasubstitusi. Atorvastatin adalah salah satu inhibitor hidroksimetilglutaril-CoA reduktase (statin), selain mevastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, dan simvastatin. 

Berbeda dengan prodrug lakton lovastatin dan simvastatin, atorvastatin memiliki 3 asam hidroksil aktif dan tidak memerlukan hidrolisis in vivo. Atorvastatin dan metabolit aktifnya yang secara struktur serupa dengan HMG-CoA berkompetisi untuk menempati sisi aktif HMG-CoA reduktase.

Kalsium atorvastatin adalah serbuk putih atau kristal putih pucat yang tidak larut dalam air dengan pH 4 atau kurang, sangat sedikit larut dalam air suling, sedikit larut pada dapar phosphat pH 7,4 atau asetonitril, sedikit larut pada etanol, mudah larut pada metanol.

Tablet atorvastatin harus disimpan pada wadah yang tertutup baik dan disimpan pada suhu 20-25 derajat celcius, sediaan tersebut akan stabil selama 24 bulan sejak tanggal pembuatannya.

Kombinasi tetap atorvastatin-amlodipin harus disimpan pada suhu 25 derajat celcius, meski diizinkan disimpan pada suhu 15-30 derajat celcius.

KEGUNAAN

Pencegahan Penyakit Kardiovaskular

Pencegahan Primer

Atorvastatin digunakan pada pasien yang tanpa bukti klinis penyakit jantung klinis, namun memiliki faktor resiko seperti usia, merokok, hipertensi, rendah HDL, riwayat keluarga dengan penyakit jantung koroner untuk mengurangi resiko infark miokard, stroke atau angina dan untuk mengurangi resiko menjalani prosedur revaskularisasi. Atorvastatin juga digunakan pada pasien yang tanpa bukti klinis penyakit jantung koroner namun memiliki penyakit diabetes melitus tipe 2 dan faktor resiko penyakit jantung koroner (misal: retinopati, albuminuria, merokok, hipertensi) untuk mengurangi resiko infark miokard dan stroke.

Dari hasil uji Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) pada penderita hipertensi, hiperkolesterolemia (kolesterol total 251 mg/dl atau kurang) tanpa riwayat infark miokard yang memiliki faktor resiko penyakit jantung koroner ganda, terapi dengan atorvastatin (10 mg/hari) selama rata-rata 3,3 tahun mengurangi resiko penyakit jantung koroner fatal atau infark miokard non-fatal sebesar 36% dan mengurangi resiko menjalani prosedur revaskularisasi sebesar 42%. Sedangkan resiko stroke fatal atau non-fatal berkurang sebesar 26%, meski secara statistik tidak signifikan. Pengobatan dengan atorvastatin tidak mengurangi resiko kematian akibat kardiovaskular atau pun non kardiovaskular.

Pada studi Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) pada pasien hiperkolesterolemia (median konsentrasi kolesterol 207 mg/dl, konsentrasi LDL 120 mg/dl, trigliserida 151 mg/dl) dengan diabetes melitus tipe 2 (rata-rata HbA1c 7,7%) dengan satu atau lebih faktor resiko lain (merokok, hipertensi, retinopati, mikroalbuminuria, makroalbuminuria), terapi dengan atorvastatin 10 mg perhari selama rata-rata 3,9 tahun mengurangi resiko stroke hingga 48% dan resiko infark miokard sebesar 42% dibandingkan plasebo. Pengobatan dengan atorvastatin tidak mengurangi resiko angina unstabil, prosedur revaskularisasi dan kematian akibat penyakit jantung koroner akut.

Dalam studi pencegahan stroke melalui pengurangan tingkat kolesterol secara agresif pada pasien dengan hiperkolesterolemia (konsentrasi LDL 100-190 mg/dl) yang telah mengalami serangan stroke atau transient ischemic attack (TIA) dalam 1-6 bulan terakhir, terapi dosis tinggi atorvastatin (80 mg perhari) selama rata-rata 4,9 tahun mengurangi resiko stroke fatal dan nonfatal berikutnya dan kejadian kardiovaskular mayor sebesar 16 dan 20%. Walaupun secara keseluruhan tidak ada penurunan resiko kematian. Pasien yang pada saat awal masuk studi telah memiliki riwayat stroke hemoragik menunjukan peningkatan resiko stroke hemoragik selama studi. 

Pencegahan Sekunder

Atorvastatin digunakan pada pasien dengan bukti klinis penyakit jantung koroner untuk mengurangi resiko infark miokard nonfatal, stroke fatal atau nonfatal, angina, atau pun gagal jantung kongestif, dan untuk mengurangi resiko prosedur revaskularisasi. Kombinasi tetap atorvastatin dan amlodipin (Caduet) digunakan untuk pasien yang memerlukan terapi keduanya.

Dalam sebuah studi komparatif acak sejumlah 8888 pasien dengan riwayat penyakit jantung koroner yang memiliki konsentrasi LDL rata-rata 122 mg/dl, melalui upaya penurunan kadar kolesterol darah secara agresif dengan atorvastatin (80 mg/hari) atau simvastatin (20-40 mg/hari) selama rata-rata 4,8 tahun pengurangan resiko titik akhir primer gabungan yang sama (yaitu: penyakit jantung koroner fatal, infark miokard nonfatal, dan serangan jantung). Selain itu tidak ada perbedaan angka kematian secara keseluruhan baik pada kelompok pengguna atorvastatin maupun simvastatin.

Pada pasien dengan sindrome koroner akut, terapi antilipemik dengan statin dosis tinggi lebih efektif dibandingkan dengan dosis moderatnya untuk mengurangi resiko serangan kardiovaskular.

Pada sebuah studi random, double-blind terkontrol plasebo pengurangan iskemia miokard pada pasien dengan angina unstable dan infark miokard akut, terapi dengan atorvastatin (80 mg/hari) yang dimulai dalam 24-96 jam setelah pasien masuk rumah sakit, dikaitkan dengan kejadian iskemik berulang yang lebih rendah (terutama iskemia yang memerlukan perawatan di rumah sakit) dalam 16 minggu berikutnya. Namun validitas hasil studi ini dipertanyakan, karena banyaknya pasien peserta studi yang menghilang pada akhir studi.

Dalam sebuah studi acak, double-blind (Evaluasi terapi Atorvastatin atau simvastatin dan terapi infeksi) pada lebih dari 4000 pasien rawat inap dalam 10 hari sebelumnya, terapi dengan antilipemik intensif (atorvastatin 80 mg/hari) atau terapi antilipemik moderat (pravastatin 40 mg/hari) mengurangi konsentrasi LDL rata-rata sebesar masing-masing 62% dan 95%. Dibandingkan dengan regimen moderat pengobatan dengan regimen intensif menghasilkan 16% penurunan resiko titik akhir primer, 14% resiko menjalani prosedur revaskularisasi dan 29% resiko terapi angina berulang. Atorvastatin juga dikaitkan dengan penurunan resiko kematian dari berbagai penyebab (28%) dan kematian atau infark miokard (18%) dibandingkan dengan terapi pravastatin, namun perbedaan secara statistik ini tidak signifikan. Hasil studi ini menunjukan bahwa, diantara pasien yang baru mengalami sindrome koroner akut, regimen antilipemik intensif memberikan perlindungan lebih besar dari kematian atau kejadian kardiovaskular utama dibandingkan dengan regimen standar, dan pasien mendapat keuntungan yang terus menerus berupa penurunan level LDL hingga ke tingkat yang diinginkan.

Meskipun studi ini menunjukan bahwa penurunan LDL masih dibawah tingkat yang direkomendasikan (kurang dari 100 mg/dl) namun mungkin juga ada keuntungan klinis lain yang berhubungan dengan penyakit jantung koroner. Saat ini NCEP merekomendasikan bahwa tingkat LDL yang lebih rendah (yaitu 70 mg/dl) hanya dipertimbangkan bagi pasien yang beresiko sangat tinggi mengalami penyakit jantung koroner. Dalam melihat kurangnya efek atorvastatin dosis tinggi pada penurunan resiko kematian secara keseluruhan dan bahkan kemungkinan peningkatan resiko kematian akibat penyebab non kardiovaskular dengan regimen intensif tersebut, maka beberapa dokter menyatakan bahwa diperlukan penelitian tambahan untuk mengevaluasi keselamatan pasien pada penggunaan atorvastatin dosis tinggi.

Mengurangi Progresi Atherosklerosis Koroner

Terapi antilipemik intensif dengan atorvastatin menunjukan adanya perlambatan perkembangan atherosklerosis koroner. Dalam studi kontrol-aktif, random, double-blind (Pembalikan atherosklerosis dengan penurunan lipid agresif) pada 654 pasien dengan penyakit jantung koroner, terapi dengan antilipemik intensif (atorvastatin 80 mg/hari) atau terapi dengan antilipemik moderat (pravastatin 40 mg/hari) selama 18 bulan mengurangi konsentrasi LDL masing-masing sebesar 79 mg/dl atau 110 mg/dl dan mengurangi konsentrasi protein C-reaktif sebesar 36,4% pada pasien pengguna atorvastatin dan 5,2% pada pasien yang menerima terapi pravastatin. Pengobatan dengan regimen antilipemik intensif dikaitkan dengan rendahnya tingkat perkembangan atherosklerosis (diukur melalui perubahan prosentase volume atheroma). Dibandingkan dengan baseline, pasien yang diterapi dengan atorvastatin tidak mengalami perubahan beban atheroma, sedangkan pasien yang diterapi dengan pravastatin menunjukan perkembangan atherosklerosis. Studi ini juga mengungkapkan bahwa perbedaan dalam perkembangan atherosklerosis antara pasien yang diterapi dengan atorvastatin dan pravastatin mungkin berhubungan dengan semakin besarnya penurunan konsentrasi lipoprotein atherogenik dan protein C-reaktif pada pasien yang diterapi dengan atorvastatin.

Dislipidemia

Atorvastatin digunakan sebagai terapi tambahan pada terapi diet untuk menurunkan tingginya level kolesterol total dan LDL serum, apolipoprotein B (apo B), trigliserida, dan meningkatkan konsentrasi HDL dalam terapi hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia campuran, hiperkolesterolemia familial homozigot, disbetalipoproteinemia primer dan atau hipertrigliseridemia. 

Terapi non obat dan langkah-langkah spesifik untuk dislipidemia (terapi perubahan gaya hidup) adalah terapi pilihan pertama termasuk manajemen diet yang meliputi:

1. Pembatasan asupan kolesterol dan lemak jenuh
2. Peningkatan asupan stanol/sterol
3. Diet tinggi serat
4. Penurunan berat badan
5. Peningkatan aktivitas fisik
6. Pengelolaan penyakit

Pada dislipidemia, terapi obat bukan merupakan terapi pengganti melainkan terapi tambahan pada terapi non obat.

Hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia campuran

Atorvastatin tunggal, atau dalam kombinasi dengan ezetimibe digunakan untuk terapi tambahan diet pada orang dewasa untuk menurunkan konsentrasi LDL, apo B dan trigliserida dan meningkatkan konsentrasi HDL dalam darah pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia campuran, termasuk hiperkolesterolemia familial heterozigot dan hiperkolesterolemia karena penyebab primer lainnya (misal: hiperkolesterolemia poligenik). Atorvastatin juga digunakan untuk menurunkan kolesterol total, LDL, apo B pada pengelolaan hiperkolesterolemia familial heterozigot pada anak laki-laki dan perempuan postmenarchal pada usia 10 tahun atau lebih yang belum memiliki respon yang memadai pada manajemen diet dan memiliki konsentrasi LDL serum 190 mg/dl atau lebih besar atau memiliki konsentrasi LDL serum 160 mg/dl atau lebih dengan riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskular prematur atau dengan faktor resiko ganda penyakit kardiovaskular.

Penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL dihasilkan oleh dosis biasa atorvastatin yang secara substansial menghasilkan penurunan lebih besar dibandingkan dengan monoterapi dengan antilipemik lainnya. Dalam sebuah studi terkontrol dan tak terkontrol rata-rata penurunan kolesterol total 17-46%, 25-61% LDL, 17-50% apo B, dan 10-37% trigliserida pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer yang menerima atorvastatin 2,5-80 mg/hari selama setidaknya 6 minggu. Dan HDL meningkat sekitar 3-12%. Pada pasien dengan dislipidemia disertai hipertensi yang menerima kombinasi tetap atorvastatin (10-80 mg) dan amlodipin (5-10 mg) konsentrasi LDL serum turun sebesar 33-49% setelah terapi selama 8 minggu.

Data studi menunjukan bahwa terapi atorvastatin menghasilkan penurunan konsentrasi kolesterol total da LDL lebih besar bila dibandingkan dengan statin lainnya (fluvastatin, lovastatin, simvastatin dan pravastatin). 

Dibandingkan dengan statin tertentu lainnya, efek atorvastatin pada dosis tinggi terhadap peningkatan konsentrasi HDL mungkin kurang jelas. Pada beberapa penelitian yang dirancang untuk mengevaluasi efek dari atorvastatin (20-80 mg/hari) dan simvastatin (40-80 mg-hari) pada konsentrasi HDL dan apolipoprotein AI, peningkatan konsentrasi HDL dan apolipoprotein AI lebih besar pada pasien yang diterapi dengan simvastatin (yaitu 7-9% dan 3-6%) dibandingkan pasien yang diterapi dengan atorvastatin (0-7% dan 0-5%). Mekanisme dari efek ini belum sepenuhnya diketahui, tetapi mungkin berhubungan dengan waktu paruh eliminasi kedua obat tersebut, yaitu 20 menit pada atorvastatin dan 2 jam pada simvastatin, dan ata adanya perbedaan efek obat pada enzim lipolitik (misal: lipoprotein lipase, lipase hepatik).

Dari data studi komparasi yang terbatas menyarankan bahwa penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL yang dihasilkan melalui atorvastatin melebihi yang dapat dihasilkan oleh derivat asam fenofibrat. Dalam penelitian lain pasien dengan dislipidemia camuran, pengobatan dengan atorvastatin (10 mg/hari) dikaitkan dengan penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL yang lebih besar dibandingkan dengan terapi fenofibrat (200 mg/hari), namun pasien yang diterapi dengan fenofibrat menghasilka penurunan kadar trgliserida yang lebih besar dan menghasilkan peningkatan kadar HDL dan apolipoprotein AI yang lebih besar pula dibandingkan pasien yang diterapi dengan atorvastatin.

Kombinasi atorvastatin dengan agen antilipemik lainnya (misal: resin asam empedu, sekuestrans dan ezetimibe) secara umum menghasilkan peningkatan efek antilipemik. Penambahan sekuestran asam empedu (kolestipol 20 gram/hari) pada terapi atorvastatin (10 mg/hari) meningkatkan pengurangan kadar LDL lebih lanjut sebesar 10%, sehingga penurunan LDL pada pasien yang menerima terapi kombinasi ini sekitar 45%. Namun, efek samping yang sering terjadi diantaranya sembelit sehingga menurunkan tingkat kepatuhan pasien. Penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada atorvastatin (10-80 mg/hari) lebih lanjut dapat menurunkan konsentrasi LDL sebesar 7-16%, sehingga penurunan LDL secara keseluruhan sekitar 53-61%.

Hiperkolesterolemia Familial Homozigot
Atorvastatin digunakan secara tunggal atau dikombinasi dengan ezetimibe sebagai terapi tambahan pada hiperkolesterolemia familial homozigot sebagai tambahan terapi penurun lipid lainnya (misal: apharesis LDL) atau ketika terapi tersebut tidak tersedia. Pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot biasanya memiliki respon yang buruk terhadap diet dan terapi obat, termasuk pada pemberian regimen statin yang disebabkan karena tidak berfungsinya, atau hanya sedikit atau bahkan tidak adanya reseptor LDL. Pada sebuah studi terhadap pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot yang menerima terapi atorvastatin 40-80 mg selama setidaknya 4 minggu, hanya 86% pasien yang merespon dengan adanya penurunan konsentrasi LDL darah yaitu sebesar 7-53% (rata-rata penurunan 20%), sedangkan pasiennya lainnya justru mengalami peningkatan LDL 7-24%. Dalam sejumlah pasien yang menjalani apheresis LDL, penambahan terapi atorvastatin (80 mg/hari) selama 8 minggu mengalami penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL masing-masing sebesar 29% dan 31%. Data terbatas juga menunjukan bahwa terapi atorvastatin juga dapat mengurangi resiko atherosklerosis pada kelompok pasien ini.

Pada sebuah studi terbatas dengan durasi 12 minggu sejumlah pasien didiagnosis secara klinis atau genotipik sebagai hiperkolesterolemia familial homozigot, penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada terapi atorvastatin atau simvastatin (40 atau 80 mg/hari) lebih efektif dalam mengurangi konsentrasi LDL (pengurangan tambahan sebesar 21% ) dari pada dengan peningkatan dosis dengan monoterapi atorvastatin atau simvastatin.

Disbetalipoproteinemia Primer
Atorvastatin digunakan sebagai terapi tambahan pada pasien dengan disbetalipoproteinemia primer yang tidak merespon diet secara memadai.

Pengobatan dengan atorvastatin (80 mg/hari) selama 8 minggu pada pasien ini menghasilkan penurunan kolesterol total secara substansial (58%), trigliserida (53%), kombinasi IDL-VLDL (63%), dan non-HDL (64%). Efek ini lebih tinggi dari yang dihasilkan pada terapi dengan simvastatin (yaitu 28,41, 27%, masing-masing)

Hipertrigliseridemia
Atorvastatin juga digunakan sebagai terapi tambahan pada diet pada pasien dengan hipertrigliseridemia. Meski efek penurunan konsentrasi trigliserida dari atorvastatin relatif lebih rendah. 

Kegunaan Lain

Atorvastatin juga digunakan untuk menurunkan kadar LDL pada beberapa pasien dengan transplantasi ginjal. Atorvastatin juga mengurangi konsentrasi kolesterol total dan LDL pada pasien hiperkolesterolemia dialisis peritoneal. Atorvastatin tunggal atau dikombinasi dengan gemfibrozil juga menurunkan konsentrasi kolesterol dan trigliserida pada pasien hiperkolesterolemia yang dihubungkan dengan penggunaan inhibitor protease.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Cara Pemberian

Atorvastatin diberikan secara oral sekali sehari. Makanan dapat mengurangi ketersediaan sistemik dari atorvastatin, meski mungkin tidak menurunkan efek antilipemiknya, atorvastatin dapat diberikan tanpa memperhatikan faktor makanan. Atorvastatin sebaiknya diberikan pada malam hari atau menjelang tidur malam, dimana efek penghambatan terhadap HMG-CoA reduktase terjadi. 

Sebelum terapi atorvastatin dimulai pasien terlebih dahulu harus melakukan diet, dan diet tersebut tetap harus dilakukan selama terapi dengan atorvastatin.

Pada penggunaan bersama atorvastatin dengan sekuestrans asam empedu, atorvastatin harus diberikan minimal 2 jam setelah pemberian sekuestrans asam empedu. Terapi dengan statin, termasuk atorvastatin dengan turunan asam fibrat umumnya harus dihindari.

Dosis

Dosis kalsium atorvastatin dinyatakan sebagai atorvastatin dan harus disesuaikan secara hati-hati menurut keadaan dan respon pasien. Konsentrasi lipoprotein serum harus ditentukan 2-4 minggu setelah terapi dimulai dan atau dititrasi dan dilakukan penyesuaian dosis.

Pencegahan Kejadian Kardiovaskular atau Manajemen Dislipidemia

Untuk monoterapi atorvastatin untuk hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial atau nonfamilial) dan dislipidemia campuran pada orang dewasa adalah 10 atau 20 mg/hari. Untuk menghasilkan efek penurunan kolesterol LDL sebesar 45% dosis awal dapat diberikan sebesar 40 mg/hari. Dosis pemeliharaan pada orang dewasa adalah 10-80 mg/hari.

Dosis awal yang direkomendasikan untuk anak laki-laki atau perempuan postmenarchal berusia 10 tahun atau lebih dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot adalah 10 mg/hari, maksimum 20 mg/hari. Khasiat dan keamanan dosis diatas 20 mg/hari belum dievaluasi pada kelompok pasien ini. 

Dosis oral untuk pemeliharaan hiperkolesterolemia familial homozigot adalah 10-80 mg/hari. Obat dapt merupakan terapi tambahan penurun lipi lainnya (misal; apheresis LDL) atau bila terapi lainnya tidak tersedia.

Dosis harus disesuaikan dengan interval tidak kurang dari 4 minggu sampai terjadi efek penurunan lipoprotein seperti yang diinginkan. Pengurangan dosis atorvastatin harus dipertimbangkan pada pasien dengan penurunan kolesterol jauh dibawah target.

Karena adanya peningkatan resiko myopatipada pasien yang menerima terapi atorvastatin dan siklosporin secara bersamaan, maka dosis atorvastatin harus dibatasi sebesar 10 mg/hari. Pada pasien yang menerima klaritromisin, kombinasi ritonavir-saquinavir, atau kombinasi lopinavir-ritonavir, dosis penggunaan atorvastatin melebihi 20 mg/hari memerlukan penilaian klinis yang tepat untuk menjamin bahwa dosis efektif terendahnya tepat.

Kombinasi terapi atorvastatin-amlodipin dalam kombinasi tetap dapat digunakan pada pasien yang memerlukan terapi keduanya. Peningkatan dosis atorvastatin atau amlodipin atau keduanya dapat dilakukan untuk antilipemik tambahan, antiangina, atau antihipertensi.

Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Ginjal dan atau Hati

Karena atorvastatin tidak diekskresikan melalui ginjal, maka tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal.

Karena atorvastatin terutama dimetabolisme dalam hati dan beresiko menumpuk dalam plasma pasien dengan penurunan fungsi hati, dan digunakan secara berhati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol atau memiliki riwayat penyakit hati, dan harus dilakukan pengawasan ekstra. Penggunaan atorvastatin harus dihindari pada pasien dengan penyakit hati aktif atau tak dapat dijelaskan yang terus-menerus mengalami peningkatan konsentrasi amonitransferase.

PERINGATAN

Atorvastatin memiliki potensi toksisitas seperti halnya statin lainnya, semua hal yang berhubungan dengan peringatan, perhatian dan kontraindikasi harus dipantau sehubungan dengan penggunaan atorvastatin ini. Pasien harus diedukasi tentang resiko, terutama tentang rhabdomyolisis, baik pada penggunaan statin sebagai agen tunggal maupun dalam kombinasi dengan obat lain. Dan ketika atorvastatin digunakan dalam kombinasi tetap dengan amlodipin, maka peringatan, perhatian dan kontraindikasi amlodipin juga harus diperhatikan, bukan hanya atorvastatin.

Kewaspadaan pada Pediatrik

Dalam sebuah studi random, double-blind terkontrol plasebo, pada anak laki-laki atau perempuan postmenarchal berusia sepuluh tahun atau lebih dampak buruk atorvastatin 10-20 mg/hari adalah serupa dengan plasebo. Dosis lebih dari 20 mg/hari belum diobservasi pada kelompok populasi ini. Tidak ada efek samping yang terpantau pada pertumbuhan atau pematangan seksual pada anak laki-laki atau durasi menstruasi pada anak perempuan. Jika terapi dengan atorvastatin dibutuhkan pada perempuan, produsen menyarankan agar perempuan tersebut menggunakan metode kontrasepsi yang efektif dan tepat selama terapi untuk mencegah kemungkinan terjadinya kehamilan. Khasiat dan keamanan atorvastatin pada anak-anak prepubertas atau usia kurang dari 10 tahun belum dievaluasi.

Produsen menyatakan bahwa atorvastatin dengan dosis hingga 80 mg/hari selama 1 tahun telah digunakan pada anak-anak usia 9 tahun atau lebih dengan hiperkolesterolemia tanpa adanya laporan adanya abnornalitas biokimia atau kelainan klinis.

Kewaspadaan pada Geriatrik

Pada sebuah studi acak yang melibatkan lebih dari 1900 pasien, rata-rata penurunan konsentrasi kolesterol LDL setelah enam minggu terapi dengan atorvastatin 10 mg/hari efek penurunan LDL sedikit lebih tinggi pada pasien geriatrik (65 tahun atau lebih tua) dibandingkan pada kelompok usia yang lebih muda. Namun tidak ada perbedaan klinis pada kedua kelompok umur tersebut. Khasiat dan keamanan kombinasi tetap atorvastatin dan amlodipin pada pasien geriatrik belum dievaluasi.

Mutagenisitas dan Karsinogenisitas

Atorvastatin tidak menunjukan adanya potensi mutagenik. Pada tikus yang menerima atorvastatin oral 10, 30 dan 100 mg/Kg selama 2 tahun pada tikus terjadi peningkatan insiden rhabdomyosarkoma dan fibrosarkoma. Dan pada dosis 100, 200 dan 400 mg/Kg tikus selama 2 tahun terjadi peningkatan adenoma hati pada tikus jantan dan karsinoma hati pada tikus betina.

Kehamilan, Fertilitas dan Laktasi

 Kehamilan

Keamanan atorvastatin pada wanita hamil belum diketahui dengan pasti. Karena atherosklerosis merupakan peristiwa kronis, maka penghentian terapi atorvastatin selama kehamilan tidak memberikan pengaruh besar pada keberhasilan terapi hiperkolesterolemia jangka panjang. Kebanyakan ahli merekomendasikan bahwa penanganan dislipidemia pada wanita hamil adalah dengan diet. Jika terapi antilipemik dianggap sangat perlu, maka atorvastatin sebaiknya tidak digunakan, karena obat ini memiliki bukti teratogenik pada hewan dan peniadaan biosintesis kolesterol dapat menyebabkan toksisitas pada janin.

Pada tikus yang menerima dosis 20,100 dan 225 mg/Kg perhari pada usia 7 hari kehamilan hingga 21 hari laktasi (menyapih) terjadi penurunan kelangsungan hidup saat lahir, neonatus, menyapih dan kematangan anak tikus yang lahir dari ibu yang menerima terapi atorvastatin 225 mg/Kg perhari. Berat badan anak-anak tikus menurun dalam beberapa hari pada anak tikus yang lahir dari ibu dengan terapi atorvastatin 100 mg/Kg perhari. 

Kolesterol dan produk biosintesis lain dari kolesterol adalah komponen esensial bagi janin termasuk untuk sintesis membran sel dan steroid. Kemampuan statin untuk mengurangi sintesis kolesterol dan mungkin produk lain dari jalur sintesis kolesterol ini, memungkinkan atorvastatin menyebabkan kerusakan janin bila diberikan pada wanita hamil. Atorvastatin hanya boleh diberikan pada wanita usia subur bila wanita tersebut tidak mungkin hamil dan telah diberi tahu potensi bahayanya. Jika pasien hamil saat diterapi dengan atorvastatin, maka terapi harus segera dihentikan.

Fertilitas

Pada tikus yang menerima atorvastatin hingga 175 mg/Kg perhari (15 kali paparan manusia) tidak ada efek merugikan pada kesuburan atau kinerja umum reproduksi. Namun aplasia dan aspermia diepididimis dilaporkan terjadi pada 2 dari 10 tikus yang diobservasi.

Laktasi

Atorvastatin didistribusikan ke kelenjar susu, sehingga dikontraindikasikan penggunaannya pada wanita menyusui.

 

Sumber:

AHFS.2008

DIGOKSIN

Digoksin merupakan glikosida jantung yang berasal dari digitalis lanata yang memiliki efek inotropik positif (meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung). Selain itu, digoksin juga mempunyai efek tak langsung terhadap aktivitas syaraf otonom dan sensitivitas jantung terhadap neurotransmiter.

NAMA DAN STRUKTUR KIMIA

Digoksin (digoxin) adalah salah satu jenis glikosida jantung yang diekstraksi dari tanaman foxglove, Digitalis lanata. Digoksin memiliki rumus molekul  C₄₁H₆₄O₁₄ dengan bobot molekul 780,938 g/mol. Rumus struktur digoksin adalah sebagai berikut:

4-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S)-3-[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-5H-furan-2-one

DESKRIPSI DAN STABILITAS

Digoksin berbentuk kristal putih atau serbuk dan memiliki rasa pahit. Digoksin praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol encer, dan sangat sedikit larut dalam propilen glikol 40%. pH digoksin injeksi adalah 6,6-7,4. 

Digoksin akan stabil bila disimpan pada tempat yang terlindung dari cahaya pada suhu 15-25 derajat celcius.  Digoksin injeksi dapat bercampur dengan larutan infus.

INDIKASI

Digoksin sebagai glikosida jantung digunakan untuk digitalisasi dan terapi pemeliharaan. Digoksin juga digunakan secara intravena (IV) untuk digitalisasi cepat pada kondisi darurat.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Cara Pemberian

Digoksin umumnya diberikan secara oral sebagai dosis harian tunggal. Sedangkan untuk bayi dan anak kurang dari 10 tahun, dosis harian sebaiknya diberikan dalam dosis terbagi. Guna tercapainya konsentrasi serum puncak yang lebih tinggi yang belum terbentuk, maka dosis harian terbagi direkomendasikan bagi pasien dengan kriteria berikut:

1. Bayi dan anak dengan umur kurang dari 10 tahun
2. Pasien yang memerlukan dosis harian 300 mcg atau lebih
3. Pasien dengan riwayat atau beresiko terhadap toksisitas dalam penggunaan glikosida jantung
4. Pasien tanpa masalah kepatuhan terapi, jika pasien cenderung melanggar kepatuhan maka dosis harian tunggal lebih direkomendasikan

Jika terapi oral kurang efektif atau karena diperlukannya efek terapi yang cepat, maka digoksin dapat diberikan melalui injeksi IV. Namun terapi oral harus segera menggantikan injeksi IV bila telah memungkinkan. Untuk injeksi IV, digoksin harus dilarutkan terlebih dahulu setidaknya 5 menit atau dilarutkan dengan 4 kali lipat atau lebih besar dari volume dengan menggunakan air untuk injeksi, dekstrosa 5%, atau NaCl 0,9% dengan lama pemberian sekurang-kurangnya 5 menit. Penyuntikan digoksin dengan volume pengenceran kurang dari 4 kali volume awal dapat menyebabkan presipitasi digoksin. Pelarutan digoksin harus dilakukan secara perlahan. Infus intravena lambat lebih direkomendasikan daripada pemberian secara cepat. Infus IV cepat digoksin dapat menyebabkan penyempitan arteriolar sistemik dan koroner, yang dapat berakibat fatal, pemberian digoksin ini harus dilakukan oleh tenaga kesehatan yang sudah terlatih. Jika pengukuran dosis digoksin yang sangat kecil dengan menggunakan jarum suntik tuberkulin, maka ini akan berpotensi overdosis. Pencampuran digoksin dengan obat lain dalam satu jarum suntik, atau dengan pemberian simultan sangat tidak direkomendasikan.

Meskipun digoksin dapat juga diberikan melalui injeksi intramuskular (IM), namun cara pemberian ini kurang direkomendasikan karena sering menyebabkan iritasi lokal yang parah disamping timbulnya rasa nyeri, disamping itu pemberian secara IV dapat menghasilkan efek yang lebih cepat dan dapat diprediksi. Pemberian injeksi IM tidak memberikan keuntungan dibanding injeksi IV, kecuali jika injeksi IV dikontraindikasikan. Jika terpaksa obat harus diberikan melalui injeksi IM, maka obat harus diberikan jauh ke dalam otot dengan disertai pijatan dari tempat suntikan, dengan volume penyuntikan tidak boleh lebih dari 2 mL pada satu sisi tempat penyuntikan. Terapi digoksin oral seyogyanya segera menggantikan terapi injeksi tersebut.

Dosis

Pertimbangan Umum

Pedoman dosis yang diberikan didasarkan pada respon rata-rata pasien dan berbagai variabel substansial yang dapat diamati pada pasien. Penentuan dosis harus didasarkan pada kondisi klinis masing-masing pasien.  Dokter umumnya mendasarkan pemilihan dosis berdasarkan konsentrasi serum digoksin. Radioimmunoassay dapat digunakan untuk memantau efek khasiat dan toksisitas dari digoksin. 

Digoksin memiliki indeks terapi sempit, sehingga penentuan dosis harus sangat berhati-hati. Dosis biasa adalah dosis rata-rata yang pada beberapa pasien memerlukan modifikasi dengan memperhatikan kebutuhan dan respon tiap individu, kondisi umum, status kardiovaskular, fungsi ginjal, berat badan dan usia pasien, kondisi penyakit penyerta, obat-obatan lain, dan faktor-faktor lain yang mungkin mengubah farmakodinamika dan farmakokinetika digoksin, dan konsentrasi plasma digoksin. Perbedaan ketersediaan hayati digoksin pada pemberian oral, IV atau IM harus diperhatikan saat pasien beralih dari satu rute pemberian ke rute pemberian lainnya. Tidak ada perbedaan yang berarti pada ketersediaan hayati sediaan oral digoksin baik yang berbentuk tablet maupun eliksir, kedua bentuk sediaan tersebut dapat digunakan secara bergantian. Namun saat rute pemberian digoksin diubah dari oral atau IM ke IV, maka dosis digoksin harus dikurangi sekitar 20-25%. 

Pertimbangan Pengurangan Dosis pada Pasien dengan Pemantauan EKG

Pemantauan fungsi jantung dengan EKG harus dilakukan selama terapi digoksin pada kondisi:

1. Terapi digoksin diberikan secara intravena
2. Terapi digoksin diberikan secara oral dalam waktu lama
3. Bila terapi digoksin diberikan pada pasien dengan resiko reaksi negatif terhadap digoksin seperti pada pasien dengan penyakit jantung atau ginjal yang berat

Dosis glikosida jantung, termasuk digoksin harus dikurangi pada kelompok pasien-pasien berikut:

1. Pasien dengan hipokalemia
2. Pasien dengan hipotiroid
3. Pasien dengan kerusakan miokard yang luas
4. Pasien dengan gangguan konduksi
5. Pasien geriatri, terutama bila disertai penyakit arteri koroner
6. Dosis digoksin individual harus diberikan pada pasien yang juga menerima terapi quinidin, karena eliminasi dan volume distribusi digoksin kemungkinan akan menurun

Dosis bagi Pasien Gagal Jantung Kongestif 

Pada kondisi ini digoksin dapat diberikan baik secara digitalisasi cepat ataupun digitalisasi lambat yang berfrekuensi pada dosis maupun frekuensi pemberiannya. 

1. Digitalisasi cepat (hanya jika diperlukan secara medis), loading dose digoksin harus diberikan dengan memperhatikan proyeksi penyimpanan digoksin dalam tubuh. Dosis pemeliharaan harian harus mengikuti loading dose, dan dihitung sebagai prosentase dari loading dose. Puncak penyimpanan digoksin dalam tubuh umumnya sebesar 8-12 mcg/Kg BB yang akan memberikan efek terapi dengan resiko toksisitas mimimum pada pasien dengan gagal jantung kongestif, irama sinus normal, dan fungsi ginjal yang normal.
2. Digitalisasi lambat, terapi ini harus dimulai dengan dosis pemeliharaan harian yang tepat yang memungkinkan penyimpanan digoksin dalam tubuh secara perlahan. Konsentrasi steady-state umumnya akan dicapai dalam waktu 5 kali waktu paruh obat pada setiap pasien tergantung pada kondisi ginjal pasien. Umumnya memerlukan waktu 1-3 minggu. 

Loading Dose (Untuk Digitalisasi Cepat)
Loading dose adalah pemberian obat dalam dosis terbagi dengan pemberian awal sekitar 50% dari total dosis, dan diikuti dengan fase pemberian berikutnya sebesar 25% pada interval 6-8 jam setelah pemberian pertama baik pada pemberian secara oral, IM maupun IV. Loading dose ini harus disertai dengan pemantauan klinis pasien terlebih bila dilakukan penambahan dosis. Jika berdasarkan respon klinisnya pasien memerlukan perubahan dosis, maka dosis pemeliharaannya dihitung berdasarkan jumlah loading dose yang sebenarnya, yaitu dosis totalnya.

Biasanya dosis inisiasi oral sebesar 500-750 mcg (0,5-0,75 mg) digoksin tablet, atau 400-600 mcg (0,4-0,6 mg) digoksin kapsul cair menghasilkan efek terdeteksi setelah 0,5-2 jam dan terjadi efek maksimal pada waktu 2-6 jam. Dosis tambahan sekitar 125-375 mcg tablet digoksin atau 100-300 mcg digoksin kapsul cair bila perlu dapat diberikan secara hati-hati pada 6-8 jam setelah pemberian dosis inisiasi hingga diperoleh respon klinis yang memadai. Pasien dengan berat badan 70 Kg umumnya mendapatkan respon klinis yang memadai pada dosis 750-1250 mcg digoksin tablet atau setara dengan 600-1000 mcg digoksin kapsul cair.

Dosis inisiasi IV umumnya adalah 400-600 mcg (0,4-0,6 mg) yang segera akan menghasilkan efek terdeteksi setelah 5-30 menit pemberian dan mencapai efek maksimum setelah 1-4 jam setelah pemberian pada pasien dewasa. Dosis tambahan 100-300 mcg digoksin dapat diberikan secara hati-hati setelah 6-8 jam setelah pemberian dosis inisiasi hingga diperoleh respon klinis yang memadai. Dosis IV digoksin pada pasien dewasa dengan berat badan 70 Kg adalah sekitar 600-1000 mcg.

Dosis Pemeliharaan
Dosis pemeliharaan harian berfungsi untuk menggantikan digoksin yang tereliminasi dari tubuh pasien, maka dosis tersebut dapat diperkirakan dengan mengalikan prosentase eliminasi dengan penyimpanan tubuh (loading dose) yang menghasilkan respon klinis memadai. Pasien dengan fungsi ginjal normal umumnya mengeliminasikan sekitar 30% dosis harian total, sedangkan pasien anurik umumnya mengeliminasikan sekitar 14% dari total dosis harian digoksin.

Dosi pemeliharaan digoksin pada pasien dewasa umumnya adalah 125-500 mcg sekali sehari, dosis harus dititrasi sesuai umur, berat badan, dan fungsi ginjal. Dosis pemeliharaan umumnya dimulai dengan dosis 250 mcg sekali perhari pada pasien dewasa dengan usia kurang dari 70 tahun dengan fungsi ginjal normal, dosis dapat ditingkatkan setiap 2 minggu sesuai dengan respon klinis. Sedangkan dosis pemeliharaan oral dengan kapsul cair umumnya sebesar 150-350 mcg setiap hari pada pasien dengan bersihan kreatinin lebih dari 50 ml/menit. Dosis pemeliharan digoksin IV biasanya 125-350 mcg sekali perhari pada pasien dengan bersihan kreatinin 50 ml/menit atau lebih.

Dosis pada Pasien Dewasa dengan Fibrilasi Atrial
Penyimpanan digoksin tubuh lebih dari 8-12 mcg/Kg diperlukan untuk sebagian besar pasien gagal jantung koroner dan irama sinus normal untuk mengendalikan laju ventrikel pada pasien dengan fibrilasi atrial.

Dalam pengobatan pasien dengan fibrilasi atrial kronis, dosis digoksin harus dititrasi ke dosis minimum untuk menghasilkan efek yang diinginkan pada ventrikel.

Dosis Pediatrik
Dosis pada neonatus terutama bayi prematur harus dititrasi secara sangat berhati-hati karena kemungkinan klirensnya menurun. Bayi dan anak umur dibawah 10 tahun umumnya secara proporsional memerlukan dosis yang lebih besar dari anak umur lebih dari 10 tahun dan orang dewasa yang dihitung berdasarkan berat badan atau luas permukaan tubuh. Anak usia lebih dari 10 tahun memerlukan dosis dewasa dengan perhitungan berat badan anak-anak. Kapsul cair tidak direkomendasikan penggunaannya pada neonatus dan anak-anak.

Dosis pemeliharaan pada anak usia 2-5 tahun dengan fungsi ginjal normal adalah 10-15 mcg/Kg BB, anak usia 5-10 tahun dengan fungsi ginjal normal adalah 7-10 mcg/Kg BB, sedangkan anak usia lebih dari 10 tahun dengan fungsi ginjal normal adalah 3-5 mcg/Kg BB. Dosis digitalisasi IV umumnya adalah 80% dari dosis tablet atau eliksir.

Dosis Geriatrik
Pada pasien geriatrik dosis harus dikurangi terlebih bila pasien menderita penyakit jantung koroner. Usia lanjut dapat menjadi indikator adanya penurunan fungsi ginjal. Dosis pemeliharaan pada pasien dengan usia lebih dari 70 tahun umumnya dimulai dengan dosis 125 mcg sekali sehari peroral (daam bnetuk tablet).

Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Hati
Tak ada penyesuaian dosis untuk pasien dengan penurunan fungsi hati

Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Ginjal
Dosis digoksin pada pasien dengan insufisiensi ginjal (bersihan kreatinin kurang dari 10 ml/menit, maka penyesuaian dosis ditentukan berdasarkan konsentrasi puncak penyimpanan digoksin dalam tubuh (6-10 mcg/Kg BB) karena penurunan fungsi ginjal ini akan mempengaruhi pola distribusi dan eliminasi digoksin.

Dosis pemeliharaan digoksin pada pasien dewasa dengan gangguan fungsi ginjal dapat dimulai dengan 125 mcg sekali sehari (tablet) atau 62,5 mcg pada pasien yang ditandai mengalami kerusakan ginjal, dosis dapat ditingkatkan setiap 2 minggu sesuai dengan respon klinis.

FARMAKOKINETIK

Absorpsi
Setelah pemberian dosis oral baik dalam bentuk tablet maupun eliksir, sekitar 60-85% digoksin akan diabsorpsi. Digoksin dalam sediaan kapsul cair akan diabsorpsi sekitar 90-100%. Absorpsi terutama terjadi pada usus kecil yang kemungkinan melalui proses nonsaturable. Penundaan pengosongan lambung atau adanya makanan mungkin akan memperlambat penyerapan digoksin tetapi tidak mengurangi tingkat penyerapannya. Penyerapan digoksin dari saluran cerna akan mengalami penurunan hanya jika digoksin diberikan bersama makanan tinggi serat. pH lambung tidak menghalangi penyerapan digoksin. Penyerapan digoksin dapat terganggu akibat keadaan malabsorpsi. Gastrektomi parsial dan by pass jejunoileal akan sedikit mengubah pola absorpsi digoksin.

Konsentrasi plasma digoksin bervariasi pada iap-tiap individu dengan dosis tertentu dapat mengakibatkan efek terapeutik pada seseorang, namun dapat juga menghasilkan efek toksik pada orang lain. Ambilan digoksin dari otot jantung pada bayi hampir 2 kali lebih besar dibandingkan pada orag dewasa. Untuk mengetahui konsentrasi plasma digoksin pada pasien maka sampel darah harus diambil pada 6-8 jam setelah pemberian digoksin.Konsentrasi plasma yang menghasilkan efek terapeutik pada orang dewasa umumnya sekitar 0,5-2 ng/mL, sedangkan pada pasien dengan fibrilasi atrial memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi yaitu sekitar 2-4 ng/mL akibat adanya pelambatan laju ventrikel. Pada orang dewasa kecuali dengan fibrilasi atrial toksisitas dapat terjadi pada kondisi plasma yang stabil lebih dari 2 ng/mL. Neonatus umumnya mampu mentolerir konsentrasi plasma yang lebih tinggi dibanding orang dewasa.

Setelah pemberian digoksin oral dosis tunggal 500-750 mcg akan menghasilkan onset setelah 0,5-2 jam setelah pemberian dengan efek maksimum tercapai setelah 2-6 jam setelah pemberian, Sedangkan pada pemberian IM dosis tunggal 1000 mcg, onset dihasilkan setelah 30 menit dengan efek maksimum pada 4-6 jam setelah pemberian. Pada pemberian IV 400-600 mcg dalam dosis tunggal menghasilkan onset pada 5-30 menit dan efek maksimum terjadi pada 1-4 jam. Efek digoksin dapat bertahan selama 3-4 hari.

Distribusi
Pada konsentrasi plasma terapeutik, sekitar 20-30% digoksin terikat pada protein plasma.Pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat memiliki volume distribusi yang lebih kecil dibandingkan pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

Metabolisme
Umumnya hanya sedikit digoksin yang akan mengalami metabolisme, namun tingkat metabolisme ini dapat bervariasi dan berakibat fatal pada beberapa pasien. Sebagian kecil metabolisme terjadi dihati, dan metabolisme juga dapat terjadi oleh bakteri dilumen usus setelah pemberian oral atau setelah eliminasi empedu pada pemberian IV. Digoksin mengalami reaksi pembelahan bertahap dari gugus gula untuk membentuk digoksigenin-bisdigitoxosida, digoksigenin-monodigitoxosida, dan digoksigenin, metabolit tersebut bersifat menurunkan kardioaktivitas digoksin. Digoksin juga mengalami pengurangan cincin lakton membentuk dihidrodigoksin yang kemudian juga mengalami pembelahan bertahap pada gugus gulanya.

Eliminasi
Waktu paruh distribusi (t1/2) digoksin setelah pemberian IV adalah sekitar 30 menit baik pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal maupun normal. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal waktu paruh eliminasinya sekitar 34-44 jam. Waktu paruh eliminasi berkepanjangan akan terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Pada pasien anephrik waktu paruh eliminasi dapat mencapai 4,5 hari atau lebih. Waktu paruh eliminasi digoksin akan menurun pada pasien dengan overdosis akut. Waktu paruh eliminasi meningkat pada pasien hipotiroid dan menurun pada pasien hipertiroid. Pada pasien tak terdigitalisasi, yang menerima dosis pemeliharaan tanpa loading dose yang telah mencapai konsentrasi steady-state akan mengalami peningkatan waktu paruh eliminasi yaitu sekitar 4-5 kali waktu paruh eliminasi atau sekitar 7 hari pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

Eliminasi harian pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah sekitar 30%, dan 14% pada pasien anurik. Prosentase eliminasi harian digoksin dapat dihitung dengan persamaan:

     %Eliminasi = 14 + (bersihan kreatinin (ml/menit)/5)

Penggunaan persamaan diatas harus ekstra hati-hati karena bersihan kreatinin tidak akurat menggambarkan fungsi ginjal dan bersihan digoksin total dari dalam tubuh pasien.

SEDIAAN DIGOKSIN

Digoksin tersedia dalam bentuk tablet, eliksir, kapsul cair, dan injeksi.

Contoh sediaan injeksi digoksin

Contoh sediaan tablet digoksin

Contoh sediaan eliksir drop digoksin untuk anak-anak dan bayi

Contoh sediaan eliksir digoksin

Contoh sediaan kapsul lunak digoksin

Sumber: AHFS, Wikipedia, dan Penelusuran Google