REVIEW JURNAL

JUDUL STUDI
"Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increase Ambient Glykemia in Hypercholesterolemic Patients"

INVESTIGATOR

• Kwang Kon Koh
• Michael J. Quon
• Seung Hwan Han
• Younghee Lee
• Soo Jin Kim
• Eak Kyun Shin

SPONSOR

Official CMS Industry Resources for the ICD-10 Transition

NAMA OBAT

• Atorvastatin

TUJUAN STUDI

1. Menginvestigasi apakah atorvastatin dapat menurunkan sensitivitas insulin dan meningkatkan ambang batas glukosa darah (glikemia) pada pasien hiperkolesterolemia.
2. Menilai keamanan penggunaan atorvastatin pada pasien hiperkolesterolemia yang disertai diabetes melitus

METODE DAN DESAIN

• Metode: randomisasi, double-blind, studi paralel terkontrol plasebo yang dilakukan pada 44 pasien menerima plasebo, 42 pasien menerima atorvastatin 10 mg, 44 pasien menerima atorvastatin 20 mg, 43 pasien menerima atorvastatin 40 mg dan 40 pasein menerima atorvastatin 80 mg, masing-masing selama 2 bulan
• Pada tahap awal terdapat 248 pasien yang menjalani uji kelayakan
• 28 pasien diantaranya dikecualikan karena 8 pasien tidak memenuhi kriteria dan 20 pasien mengundurkan diri
• 220 pasien menjalani uji randomisasi
• 176 pasien dinilai untuk menerima obat dan seluruh pasien tersebut dinyatakan layak, dan 44 pasien dinilai untuk menerima plasebo dan semuanya layak
• 176 pasien yang menerima obat dibagi dalam 4 kelompok yaitu: 44 pasien menerima atorvastatin 10 mg namun kemudian 2 pasien mengundurkan diri sehingga tersisa 42 pasien pada kelompok ini. 44 pasien menerima atorvastatin 20 mg. 44 pasien menerima atorvastatin 40 mg, namun satu pasien dinyatakan tidak memenuhi syarat sehingga ada 43 pasien pada kelompok ini, dan selebihnya 44 pasien menerima atorvastatin 80 mg namun 3 pasien tidak dapat melanjutkan pengujian karena 2 pasien memiliki enzim liver yang tinggi dan 1 pasien mengalami myopati, sehingga hanya ada 40 pasien pada kelompok ini.
• 18 pasien dari kelompok plasebo 18,18, 20 dan 18 pasien masing-masing dari kelompok atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg merupakan penderita sindrome metabolik atau diabetes melitus tipe 2.
• Efek obat diukur melalui uji laboratorium yaitu pengujian lipid, glukosa, adiponectin, high sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP), insulin dan HbA1C
• Kadar HbA1C diukur dengan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) (Variant II Turbo, BIO RAD Inc. Hercules California)
• Quantitative Insuline-Sensitivity Check Index (QUICKI) dihitung dengan persamaan QUICKI=1/(log(insulin)+log(glukosa))
• Data yang diperoleh dinyatakan sebagai rata-rata ± SD atau median dengan rentang 25%-75%
• Dilakukan Student Paired t atau tanda Wilcoxon untuk membandingkan data kelompok uji atorvastatin dan baseline (dasar)
• Analisis data dilakukan dengan I-Variant Analysis of Variance (ANOVA) atau Kruskel-Wallis Anova
• Prosedur Newman-Keuls digunakan ketika hasil uji sebelumnya tidak ignifikan

KRITERIA SUBYEK

Kriteria Inklusi:

1. Pasien dengan hiperkolesterolemia (level LDL Kolesterol ≥ 100 mg/dl)
2. Pasien dengan sindrome metabolik
3. Pasien hipertensi dan atau hiperlipidemia
4. Pasien angina stable

Kriteria Eksklusi:

1. Pasien tidak menderita penyakit liver, gagal ginjal kronis, hipotiroidism, myopati, diabetes melitus tak terkontrol, hipertensi berat, stroke, angina unstable, infark miokard akut, revaskularisasi koroner dalam 3 bulan terakhir
2. Pasien bukan pengguna alkohol (penyalahgunaan alkohol)
3. Pasien tidak menggunakan agen penurun lipid darah
4. Pasien tidak sedang menjalani terapi penggantian hormon atau menggunakan suplemen vitamin antioksidan selama 2 bulan sebelum studi dimulai.

PARAMETER EVALUASI

Dari data lipid, glukosa, adiponectin, hsCRP, HbA1C dan insulin:

1. Analisis Anova digunakan sebagai parameter untuk mengevaluasi pengaruh atorvastati terhadap kadar lipid, glukosa, adiponectin, hsCRP, HbA1C dan insulin dalam darah
2. QUICKI untuk menganalisis sensitivitas insulin

HASIL STUDI

1. Pada semua pasien tak ada perbedaan yang signifikan antara semua kelompok uji atorvastatin dari pengukuran parameter baseline
2. Efek pada lipid. Kelompok plasebo menghasilkan sedikit penurunan level lipid total dan LDL-Kolesterol dibandingkan baseline.
3. Kelompok uji atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunkan kadar lipid total secara signifikan, masing-masing menurunka kadar kolesterol total sebesar 28%, 34%, 40% dan 43%, trigliserida sebesar 2%, 10%, 22% dan 17%, LDL-Kolesterol sebesar 39%, 47%, 52% dan 56% dan level apolipoprotein B 33%, 37%, 42% dan 46% dari baseline (P< 0,001)
4. Atorvastatin memiliki hasil yang lebih besar dibanding plasebo secara bermakna (P< 0,001)
5. Efek pada hsCRP plasebo tidak memberikan perubahan signifikan pada kadar hsCRP dibanding baseline. Atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunkan kadar hsCRP secara bermakna dari baseline (P< 0.05) walaupun efek atorvastatin ini tidak signifikan dibandingkan plasebo (P= 0,535)
6. Pada HbAIc, plasebo tidak memberikan perubahan yang signifikan pada kadar HbAIc, sedangkan atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg secara signifikan meningkatkan kadar HbAIc masing-masing 2%, 5%, 5% dan 5% dibandingkan baseline (P<0,05). Atorvastatin juga memberikan efek pada HbAIc yang signifikan dibandingkan plasebo (P=0,008)
7. Efek pada insulin atau level glukosa, kelompok plasebo tidak memberikan perubahan yang signifikan pada kadar insulin puasa ataupun level glukosa dibandingkan plasebo. Atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg secara substansial meningkatkan level insulin puasa sebesar 25%, 42%, 31%, dan 45% (masing-masing P=0,222, P=0,01, P<0,001, dan P=0,005). Efek peningkatan insulin puasa signifikan dibandingkan plasebo (P=0,009).
8. Efek pada adiponectin, atorvastatin tidak merubah kadar adiponectin secara signifikan dibanding baseline. Walaupun atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunkan level adiponectin masing-masing 4%, 10%, 3% dan 9% dibanding baseline (P=0,124, P=0,004, P=0,084 dan P=0,040). Efek penurunan adiponectin juga tidak signifikan (P=0,183)
9. Efek pada sensitivitas insulin, atorvastatin 10, 20, 40 dan 80 mg menurunka sensitivitas insulin sebesar 1%, 3%, 3% dan 4% (P=0.312, P=0.008, P<0.001 dan P=0.008). Selain itu, dibandingkan plasebo efek penurunan sensitivitas insulin adalah signifikan (P=0.033)
10. Besarnya prosentase perubahan HbAIc dan adiponectin tidak signifikan dan bervariasi pada berbagai variasi dosis yang diuji.
11. Perubahan hsCRP, HbAIc, insulin, adiponectin dan resistensi insulin berhubungan dengan level lipoprotein, namun tidak ada korelasi yang signifikan.
12. Efek pada pasien sindrome metabolik atau diabetes melitus tipe 2, dibandingkan dengan plasebo atorvastatin memberikan efek yang tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kelompok pasien tanpa sindrome metabolik atau diabetes melitus tipe 2.

KESIMPULAN

Atorvastatin secara signifikan dan konsisten meningkatkan level insulin puasa san hemoglobin terglikasi (HbAIc), resistensi insulin, serta ambang glikemia pada pasien dengan hiperkolesterolemia.