PENGOBATAN MIGRAIN AKUT

ABSTRAK

MIGRAIN adalah suatu penyakit otak dengan gejala utama berupa rasa sakit yang berdenyut-denyut pada kepala yang sering kali disertai dengan fotofobia, fonofobia, mual dan muntah. Tujuan utama dari pengobatan migrain adalah untuk mengatasi serangan akut, mengobati gejala yang terkait dan mencegah serangan dimasa mendatang. Mayoritas penderita migrain masih berusia muda, mereka memerlukan perawatan yang sesuai dengan pekerjaan profesional mereka, waktu luang dan masalah reproduksi. Obat antimigrain non-spesifik seperti antiinflamasi nonsteroid (AINS), antiemetik, narkotika dan simpatomimetik biasanya membantu dalam mengatasi serangan ringan hingga sedang. Obat tertentu seperti triptan dan ergot berguna untuk mengatasi serangan sedang hingga berat. Pendekatan pengobatan dimulai dengan pilihan sederhana seperti analgesik dan dilanjutkan dengan pilihan agen nonsteroid, senyawa ergot dipersiapkan sebagai pilihan berikutnya sebelum akhirnya dipilih triptan bila semua agen sebelumnya tidak memberikan respon yang memadai. Dalam pendekatan perawatan bertingkat, pasien dan serangan migrain dikelompokan berdasarkan tingkat keparahan dan respon terapinya. Pasien dengan migrain parah diberi antimigrain khusus seperti triptan sedangkan pasien dengan cacat ringan diberi terapi analgesik. Saat ini triptan adalah antimigrain khusus yang paling banyak penggunaannya. Pada semua dosis yang dipasarkan triptan memberikan hasil yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik dibanding plasebo. Namun diantara semua triptan, rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg dan almotriptan 12,5 mg memberikan kemungkinan keberhasilan terapi yang lebih besar dan konsisten. Triptan jarang dihubungkan dengan efek merugikan, insignifikansi ringan hingga sedang. Perlahan penggunaan ergot tergantikan oleh triptan. Hal ini disebabkan karena adanya efek samping yang merugikan, bioavailabilitas yang rendah, dan penggunaan yang berlebihan dapat mengakibatkan rasa sakit yang berkepanjangan.

PENGANTAR

Migrain merupakan penyakit pada otak. Gejala utama migrain adalah nyeri berdenyut-denyut pada kepala. Secara karakteristik nyeri kepala adalah hemikranial meski tak jarang pula ditemukan sakit kepala bilateral. Sakit kepala migrain sering pula disertai dengan disfungsi lain seperti fotofobia (hipersensitif terhadap cahaya), fonofobia (hipersensitif terhadap suara), mual dan muntah. Ada banyak variasi gejala dari satu pasien ke pasien lain dan dari serangan yang menyerang pada satu pasien yang sama. Tujuan utama pengobatan migrain akut adalah membatalkan serangan, mengobati gejala dan mencegah terjadnya serangan kembali.

Serangan migrain pada dasarnya terjadi dalam 4 fase yaitu:

1. Fase pertama yaitu prodrome sebelum munculnya rasa sakit kepala, fase ini berlangsung 1 jam hingga beberapa hari sebelum munculnya sakit kepala. Fase ini ditandai dengan adanya perubahan mood (suasana hati), lekas marah, depresi atau euforia, kelelahan, menguap, mengantuk, makan makanan tertentu secara berlebihan (misal coklat), kaku otot (terutama dileher, diare atau sembelit, peningkatan buang air kecil, dll.
2. Fase kedua yaitu aura. Merupakan disfungsi otak pendek yang biasanya mendahului sakit kepala.Visual aura adalah jenis yang paling umum terlihat pada migrain. Pasien biasanya mengalami gangguan visual dalam bentuk kilatan hitam dan putih atau garis-garis zigzag warna-warni. Gejala ini terus berkembang dan meluas selama 5-20 menit dan biasanya berlangsung kurang dari 60 menit. Bentuk-bentuk gejala lain juga dapat terjadi seperti halusinasi pendengaran atau penciuman, kesemutan, sensasi jarum di lengan, kaki dan wajah. Selain itu terjadi pula gejala bahasa seperti kesulitan dalam berbicara, menemukan kata-kata, dan penamaan. Gejala motorik yang terjadi dapat berupa kelemahan anggota badan. 
3. Fase ketiga yaitu Aura yang diikuti dengan sakit kepala hebat yang berlangsung selama 4 jam hingga 3 hari. Sakit kepala biasanya berkembang semakin parah seiring waktu dan intensitas aktivitas. Sensitivitas abnormal juga kadang terjadi pada beberapa pasien dimana aktivitas seperti menyisir rambut dianggap membahayakan dan memperparah rasa sakit pada kepala (hal ini disebut "allodynia")
4. Fase keempat yaitu fase postdrome, yaitu ketika pasien telah pulih dari sakit kepala, namun malaise umum dan kelelahan bertahan dalam beberapa waktu. 

Keempat fase tersebut tidak selalu hadir pada pasien yang mengalami serangan migrain. Paradigma pengobatan harus didasarkan pada fase-fase tersebut.

PATOFISIOLOGI YANG RELEVAN DENGAN PENGOBATAN MIGRAIN AKUT
Pada awalnya migrain dianggap sebagai sakit kepala vaskular sehingga menyiratkan adanya rasa sakit terutama yang diakibatkan oleh abnormalitas aliran darah pada daerah wajah dan otak. Hipotesis ini dianggap tak berlaku lagi. Saat ini, migrain lebih dianggap sebagai sakit otak dimana listrik yang tersebar didaerah otak mengalami perubahan atau yang disebut dengan istilah cortical spreading depresion (CSD), yang menyebabkan pelepasan mediator inflamasi atau disebut juga peradangan/inflamasi neurogenik. CSD kini dianggap sebagai mekanisme yang bertanggung jawab pada terjadinya aura migrain. Mediator inflamasi neurogenik mengaktivasi syaraf trigeminal, yaitu syaraf sensorik utama yang mensuplai kepala dan wajah. Ada kemungkinan bahwa pembuluh darah dan input nociceptive myofascial juga turut berkontribusi. Input nociceptive sangat termodulasi oleh inti kaudalis yang kemudian memproyeksikan ke talamus kemudian ke korteks dan menyebabkan terjadinya persepsi nyeri. Sensitisasi pusat pada neuron ini dianggap bertanggung jawab pada terjadinya allodynia yang terjadi dalam 40-60 menit. Oleh karena itu penting untuk memberikan triptan sebelum terjadinya sensitisasi neuron pusat tersebut. Dari segi neuro-biokimia, sistem serotonergik juga terlibat dalam pembentukan rasa sakit. Serotonin adalah salah satu neurotransmiter penting. Antimigrain spesifik bekerjanya tergantung pada reseptor serotonin. Memahami fakta-fakta tentang patogenesis migrain sangat penting untuk dapat menentukan pengobatan yang efektif pada pasien.

PRINSIP-PRINSIP UMUM DALAM PENGOBATAN MIGRAIN AKUT
Berikut adalah prinsip-prinsip umum dalam pengobatan migrain:

1. Menetapkan diagnosis yang benar. Migrain pada dasarnya adalah diagnosis klinis. Memerinci sejarah pengobatan pasien adalah suatu keharusan. Dalam situasi yang khas seperti sakit kepala episodik yang berlangsung berjam-jam, distribusi hemikranial, berdenyut-denyut, adanya aura yang menyertai mual, muntah, fotofobia, fonofobia, adanya kejengkelan saat tidur, maka penetapan diagnosis harus lebih berhati-hati. Sedangkan ketika riwayat sakit kurang khas dimana pasien dengan segera merasakan sakit kepala atau ditemukannya abnormalitas neurologis pada pemeriksaan, maka studi pencitraan seperti CT Scan atau MRI diperlukan untuk menyingkirkan kelainan struktural yang menyerupai migrain. Penting juga untuk memahami bahwa sakit kepala migrain dapat terjadi bersamaan dengan sakit kepala lain yang bukan migrain. Pasien harus diberi pendidikan mengenai berbagai jenis sakit kepala karena pengobatannya yang bervariasi.
2. Penggunaan buku harian sakit kepala. Buku harian sakit kepala dapat digunakan untuk menilai frekuensi, keparahan, durasi, gejala yang berhubungan dan obat-obat yang digunakan oleh pasien. Untuk menilai tingkat keparahan dan cacat, skala sakit yang tervalidasi dapat digunakan oleh pasien. Contohnya skor MIDAS atau HIT. Skor tersebut juga dapat mengindikasikan pengobatan sakit kepala yang berlebihan dengan menggunakan ergot atau triptan.
3. Mendidik pasien. Untuk menjamin keberhasilan terapi migrain maka harus terjalin hubungan baik antara petugas kesehatan dengan pasien. Dokter harus menilai kebutuhan obat berdasarkan karakteristik sakit kepala, umur, jenis kelamin, pekerjaan, dampak potensial atau aktual, dan kondisi kontraindikasi pada pasien. Penting untuk memberikan pemahaman bahwa terapi migrain akut bukan hanya berhubungan dengan resep obat tapi juga tentang penyakit itu sendiri.
4. Menghindari pemicu. Migrain menstruasi terkait erat dengan fluktuasi hormon pemicu. Ada juga pemicu migrain lainnya yang umum. Daftar pemicu migrain dapat dilihat pada tabel berikut ini. Pasien harus disorong untuk membiasakan diri dengan pola hidup dengan makan secara teratur, tidur dan olahraga secara teratur pula. Migrain juga mungkin dipicu oleh praktek sosial budaya lokal seperti kebiasaan "mandi kepala" atau "mencuci rambut pada wanita india".
5. Menetapkan tujuan yang tepat. Obat akut yang ideal harus membuat pasien bebas dari rasa sakit dalam waktu secepat mungkin tanpa menimbulkan efek samping yang signifikan. Tingkat keparahan migrain akut sangat bervariasi antar pasien dengan tingkat keparahannya, sehingga pengobatan migrain harus sesuai dengan kebutuhan individu pasien tersebut.
6. Pengobatan gejala terkait migrain. Mual, muntah dan fotofobia terkait migrain. Antimuntah dan prokinetik berguna untuk mengatasi mual dan muntah. Awal pengobatan dengan triptan juga mengurangi mual, muntah dan fotofobia.
7. Mengoptimalkan pengobatan. Minum obat terlambat dalam suatu serangan menjadi alasan utama rendahnya respon yang dihasilkan. Rute pemberian obat yang tepat juga menentukan. Misalnya jika muntah adalah gejala utama, maka obat oral mungkin tidak akan menghasilkan efek yang baik, sedangkan intranasal, rektal dan suntikan subkutan mungkin lebih baik. Hal ini juga berguna untuk mengetahui adanya kontraindikasi dalam penggunaan agen tertentu. Sebagai contoh riwayat penyakit arteri koroner, penyakit serebrovaskular, hipertensi tak terkontrol dan kehamilan dikontraindikasikan menggunakan ergot dan triptan. Sedangkan aspirin dan AINS dikontraindikasikan pada pasien dengan ulkus peptikum aktif dan pasien dengan gangguan pendarahan. Pada pasien dengan serangan migrain sedang hingga berat, terapi kombinasi AINS dan triptan dapat dipertimbangkan penggunaannya. Demikian pula kombinasi aspirin dengan AINS lainnya dengan metoklopramide dan domperidone bermanfaat pada pasien yang disertai gejala mual dan muntah.
8. Pengobatan penyelamatan. Beberapa agen yang tersedia untuk tujuan ini termasuk kortikosteroid dan opioid. Jika obat penyelamatan ini melebihi 2 kali dalam sebulan maka terapi dapat dinyatakan gagal, dan perlu dilakukan peninjauan ulang.
9. Terapi nonfarmakologis. Pasien dengan komorbiditas parah seperti depresi dan kecemasan memerlukan terapi psikoterapi dan konseling psikiatri disamping terapi farmakologis. 

PENDEKATAN TERAPI

Pada umumnya pendekatan terapi migrain akut dapat dibedakan menjadi:

1. Pendekatan perawatan step by step. Dalam pendekatan ini terapi dimulai dengan pemilihan analgesik sederhana, jika tidak merespon maka ergot disiapkan sebagai pilihan berikutnya sebelum akhirnya digunakan triptan. Ini adalah prinsip hemat biaya. 
2. Pendekatan terapi bertingkat. Dalam pendekatan ini pengobatan didasarkan pada tingkat keparahannya dan respon terapinya. Migrain parah diobati dengan triptan, sedangkan migrain ringan hingga sedang diobati dengan analgesik sederhana. Dalam praktek klinis kedua pendekatan ini umumnya digunakan secara bersamaan.

OBAT-OBAT DALAM TERAPI MIGRAIN AKUT

Obat yang digunakan dalam serangan migrain akut dalam dikelompokan menjadi obat spesifik dan non-spesifik. Obat spesifik termasuk alkaloid ergot dan triptan, sementara kelompok kedua termasuk antimuntah, AINS, narkotika dan agen simpatomimetik lainnya.

Obat Non-spesifik

1. Obat AINS. AINS adalah obat yang paling banyak digunakan dalam pengobatan migrain akut. Namun banyak pasien yang menggunakanya dalam dosis yang kurang memadai atau terlambat sehingga menurunkan manfaatnya. AINS memiliki efek antiinflamasi, antipiretik dan analgesik. Efek AINS dalam pengobatan migrain sama dengan prostaglandin dengan menghambat dan memperpanjang onset serotonin pada neuron otak. Dalam pengobatan migrain akut, trik yang digunakan adalah dengan memberikan agen yang mudah diserap dalam waktu cepat. Aspirin dengan tmax kurang dari 30 menit dan naproksen dengan tmax kurang dari 1 jam adalah pilihan utama.
2. Kombinasi analgesik. Banyak analgesik terutama aspirin dan parasetamol sering dikombinasikan dengan kafein, barbiturat atau opioid untuk meningkatkan efektivitasnya. Kombinasi seperti ini sebaiknya dihindari. Pengobatan sebaiknya dimulai sedini mungkin dalam dosis tertinggi yang dapat ditolerir oleh pasien. AINS juga merupakan pilihan yang baik bila ergot dan triptan dikontraindikasikan seperti pada penyakit kardiovaskuler atau lainnya. COX 2 selektif merupakan pilihan bagi pasien yang rentan terhadap iritasi gastrointestinal dari AINS konvensional. AINS parenteral seperti diklofenak dan ketorolak berguna pada penanganan pasien di gawat darurat. 
3. Antiemetik/antimual, antiemetik seperti metoklopramide dan domperidone yang diberikan sebelum konsumsi AINS meningkatkan penyerapan dan memperbaiki manivestasi migrain.
4. Analgesik opiat, kombinasi opiat oral kadang dipertimbangkan pada migrain akut ketika efek samping sendawa dan resiko penyalahgunaan dapat dihindari.
5. Agen-agen lainnya. Lidokain intranasal (larutan 4%) dan magnesium sulfat intravena (1 gram dan 2 gram) telah dicoba penggunaannya pada pasien migrain akut di ruang gawat darurat dengan hasil yang kurang meyakinkan. Steroid juga dapat digunakan pada kasus migrain ini.

Obat Antimigrain Spesifik

Alkaloid ergot. 

Alkaloid ergot digunakan dalam pengobatan migrain sejak tahun 1926. Ergot merupakan vasokonstriktor kuat yang juga memberikan efek pada migrain. Tidak seperti triptan, ergot bekerja pada berbagai reseptor termasuk 5HT1A, 5HT1D, 5HT2, adrenoseptor D2, alfa dan beta. Ergot yang digunakan dalam terapi migrain adalah ergotamin dan dihidroergotamin. Ergot penggunaannya mulai tergeser oleh triptan. Hal ini karena efek samping yang merugikan, rendahnya bioavailabilitas, dan tingginya potensi penyalahgunaan. Mual adalah efek samping yang paling umum (10-20%). Sebagai vasokonstriksi kuat, dosis tunggal ergotamin tidak harus diberikan setiap hari. Hal ini dapat menyebabkan vasokonstriksi kronis dan habituasi. Pasien tidak boleh mempergunakan lebih dari dua dosis dalam seminggu. Dihidroergotamin juga memiliki bioavailabilitas rendah. Setelah pemberian injeksi dihidroergotamin didistribusikan secara cepat. 

Efek samping yang umum dari ergot diantaranya:

1. Mual, muntah
2. Perasaan tidak nyaman pada perut
3. Akroparestia
4. Kaki kram
5. Vasospasme dan vasokontriksi koroner dan serebral 
6. Lesi anorektal juga dapat terjadi setelah pemberian ergotamine oral maupun rektal dalam jangka panjang
7. Penyakit  fibrosing yang melibatkan pleura, perikardium, katup jantung, retroperitoneum, neuropati perifer juga dapat disebabkan akibat penggunaan ergotamine kronis
8. Dihidroergotamine perenteral sering menimbulkan efek samping berupa hidung tersumbat, mual, dan ketidaknyamanan pada tenggorokan.

Ergot kontraindikasi pada:

1. Penyakit kardiovaskular
2. Kehamilan
3. Ibu menyusui
4. Penyakit hati dan ginjal
5. Sepsis berat
6. Hipertensi yang tak terkontrol

Triptan tidak boleh dikombinasikan dengan ergot.

Dosis dan cara penggunaan ergot:

1. Tablet ergotamine tatrat 1 mg dikombinasikan dengan 100 mg kafein untuk meningkatkan absorpsinya. Dosis awal 2 mg ergotamine dan dapat ditingkatkan hingga 6 mg.
2. Injeksi dihidroergotamin 1 mg secara intramuskular atau subkutan atau 0,5-1 mg intravena. Maksimum dosis harian yang diizinkan adalah 3 mg.

Triptan

Berdasarkan studi biokimia dan farmakologi pada pasien migrain, senyawa yang menyerupai 5-HT pada reseptor pembuluh darah karotid mungkin berkhasiat membatalkan serangan migrain. Derivat triptamine atau triptan disintesis untuk menghasilkan selektivitas pada pembuluh darah karotid pada reseptor 5-HT 1B/1D. Sumatriptan adalah senyawa triptan yang pertama kali dikembangkan. Namun sumatriptan memiliki sejumlah keterbatasan diantaranya ketersediaan hayati oral yang rendah, kekambuhan sakit kepala karena waktu paruhnya yang pendek dan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit kardiovaskular. Sehingga dikembangkan generasi-generasi terbaru triptan. Kini ada 6 obat dalam golongan triptan yaitu zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, eletriptan, almotriptan dan frovatriptan yang tersedia untuk penggunaan klinis. Pengenalan triptan pada tahun 1991 telah merevolusi pengobatan migrain.

Mekanisme Kerja

Triptan membatalkan serangan migrain melalui berbagai mekanisme. Salah satu mekanisme yang diusulkan adalah dengan kontraksi langsung dari dilatasi jaringan darah ekstra kranial, supresi neuropeptida (seperti gen kalsitonin terkait peptida) rilis dari ujung syaraf perifer sekitar pembuluh darah, penghambatan transmisi pada inti trigeminal caudalis, dan blokade presinaptik dari transmisi sinaptik antara terminal akson dari trigeminovaskular neuron dan sel tubuh dari pusat.

Efek Samping
Trptan dapat menyebabkan beberapa efek samping, namun umumnya segera dapat teratasi, ringan dan relatif tidak signifikan secara klinis. Beberapa efek samping tersebut diantaranya kesemutan, mati rasa, sensasi hangat, berat, tekanan yang sesak pada berbagai bagian tubuh yang berbeda termasuk leher dan dada. Pusing dan sedasi juga dapat terjadi sehingga harus menghindari aktivitas yang memerlukan konsentrasi tinggi seperti mengemudi atau menjalankan mesin. 

Interaksi Obat

1. Pasien yang menggunakan propanolol sebagai pencegahan migrain, maka dosis rizatriptan harus dikurangi sampai 5 mg
2. Penggunaan bersama triptan dan ergot adalah kontraindikasi

Pemilihan Triptan

1. Berdasarkan onset kerjanya. Sumatriptan subkutan memiliki onset kerja 10 menit, Sumatriptan intranasal dan rizatriptan oral memiliki onset 15 menit, sumatriptan oral 50-100 mg onsetnya 30 menit, sumatriptan rektal onsetnya 30-60 menit, dan naratriptan onsetnya 60 menit atau lebih. Pengetahuan akan onset kerja triptan dan puncak sakit kepala sangat penting dalam menentukan agen triptan yang tepat.
2. Berdasarkan gejala. Jika migrain disertai mual dan muntah maka pemberian agen triptan oral tidaklah tepat. Sumatriptan subkutan menjadi pilihan terbaik dalam kondisi ini diikuti dengan pemberian secara rektal atau intranasal.
3. Berdasarkan kambuhnya sakit kepala. Dalam praktek klinis, sekitar 40% pasien yang diobati sumatriptan akan mengalami kekambuhan. Oleh karena itu pada pasien yang mengalami kekambuhan setelah penggunaan sumatriptan, maka sebaiknya mencoba menggunakan frovatriptan atau naratriptan, dan jika kekambuhan berulang maka sebaiknya mencoba menggunakan triptan yang lain.

Manajemen Migrain Pada Situasi Khusus

1. Serangan migrain akut pada anak-anak. Prinsip pengobatan migrain pada anak adalah sama dengan orang dewasa. Pada anak kurang dari 15 tahun dapat menggunakan asetaminofen 15 mg/Kg maksimum 1 gram atau ibuprofen 10 mg/Kg. Aspirin tidak boleh digunakan untuk mengatasi migrain pada anak dibawah 15 tahun sehubungan dengan adanya resiko sindrome Reye's.
2. Migrain yang menyertai menstruasi. Prinsip pengobatan sama. Obat diberikan 2-3 hari sebelum menstruasi sampai 7 hari selama menstruasi. Obat termasuk AINS, estrogen, triptan, dan magnesium.
3. Migrain pada wanita hamil atau menyusui. Serangan ringan dapat diatasi dengan terapi nonfarmakologis berupa relaksasi dan istirahat. Bila terapi nonfarmakologis kurang memadai maka dapat menggunakan analgesik opioid, asetaminofen, AINS, metoklopramide dan fenotiazin.

Tipe-Tipe Migrain

1. Migrain hemiplegia. Migrain ini dapat terjadi dalam bentuk familial ataupun sporadis. Kondisi ini jarang terjadi. Ketamin intranasal ditemukan dapat meredakan keparahan dari migrain ini. Intravena nalokson 0,4 mg memberikan hasil yang dramatis dalam kasus ini. Sedangkan penggunaan ergotamin dan dihidroergotamin harus dihindari. Triptan dapat digunakan.
2. Migrain basilar. Migrain ini ditandai dengan fosa posterior atau gejala batang otak yang bilateral dengan alam. Semua jenis aura dapat terjadi kecuali aura motorik. AINS adalah obat pilihan utama dalam terapi migrain tipe ini.
3. Status migranosus. Pasien migrain tanpa aura kadang memiliki sakit kepala yang parah yang berlangsung selama lebih dari 72 jam, kondisi ini dikenal dengan istilah status migrainosus. Terapi migrain ini meliputi upaya menggagalkan serangan migrain, manajemen mual dan muntah, koreksi kelainan metabolik dan mengobati aspek kejiwaan seperti gangguan mood. Obat-obatan seperti infus dihidroergotamin, intravena natrium valproat, intravena droperidol, intravena lidokain, intravena kortikosteroid dan antagonis dopamin dapat digunakan untuk mengobati migrain tipe ini.

Sumber:

www.japi.org

Naskah asli dapat diunduh disini