Multiple myeloma adalah penyakit gangguan plasma sel neoplastik yang ditandai dengan proliferasi klonal dari sel plasma ganas disumsum tulang mikro, protein monoklonal dalam darah atau urin dan disfungsi organ-organ terkait. Penyakit ini mencakup sekitar 1% dari seluruh penyakit neoplastik dan sekitar 13% dari kanker darah (hematologi). Dinegara-negara barat, insiden penyakit ini adalah sebesar 5,6 kasus dari setiap 100.000 penduduk. Median usia yang terdiagnosa multiple myeloma adalah sekitar 70 tahun, 37% diantaranya lebih muda dari 65 tahun, 26% berusia antara 65-74 tahun, dan 37% lainnya berusia 75 tahun atau lebih. Perkembangan terbaru, penemuan agen seperti thalidomide, lenalidomide, dan bortezomib telah mengubah angka harapan hidup pasien secara keseluruhan.
PATOGENESIS
Gambar 1
Patogenesis Multiple Myeloma
Pada gambar diatas dapat diketahui bahwa:
- Langkah awal terjadi pada abnormalitas kromosom (translokasi rantai berat imunoglobulin atau trisomi) yang masuk kedalam sel plasma multiple myeloma dan dalam monoclonal gammopathy of undetermined clinical significance (MGUS).
- Translokasi sekunder melibatkan MYC (8q24), MAFB (20q12), dan IRF4 (6p25) yang umum pada multiple myeloma namun jarang pada MGUS.
- Mutasi RAS atau FGFR3, disregulasi MYC, penghapusan p18, atau kehilangan atau mutasi pada TP53 hanya ditemukan pada multiple myeloma dan memainkan peran kunci dalam perkembangan tumor dan resistensi obat.
- Perubahan dan ekspresi gen, khususnya up-regulation pada faktor transkripsi. Perubahan molekul sel plasma, interaksi antar sel-sel dan sumsum tulang yang abnormal yang memicu perkembangan penyakit lebih lanjut.
Adanya abnormalitas genetik mengubah ekspresi adhesi molekul dan respon terhadap rangsangan mikro pada sel myeloma. Interaksi antara sel myeloma dan sumsum tulang atau matriks protein ekstrseluler yang dimediasi reseptor permukaan sel (misal: integrins, cadherins, selectins, dan cell-adhesion molecules) menyebabkan peningkatan pertumbuhan tumor, migrasi dan resistensi obat. Adhesi sel myeloma pada hematopoetik dan sel stroma menginduksi sekresi sitokin dan faktor pertumbuhan, termasuk interleukin-6, vascular endothelial growth factor (VEGF), insulin seperti faktor pertumbuhan 1, sejumlah anggota faktor nekrosis tumor, transformasi faktor β1, dan interleukin-10. Sitokin dan faktor pertumbuhan dihasilkan dan disekresikan oleh lingkungan mikro sumsum tulang, termasuk sel myeloma, dan diatur oleh autokrin dan loop parakrin.
Gambar 2
Interaksi antara sel-sel plasma dan sumsum tulang pada multiple myeloma
Adhesi sel myeloma pada matriks protein ekstraseluler (misal: kolagen, fibronektin, laminin dan vitronektin) memicu peningkatan protein yang mengatur siklus sel dan protein antiapoptik. Lesi tulang dapat terjadi karena ketidakseimbangan antara osteoblas dan osteoklas. Penghambatan jalur Wnt menekan osteoblas, sedangkan amplifikasi dari jalur RANK dan aksi dari protein inflamasi makrofag 1α (MIP 1α) mengaktifkan osteoklas.
Aktivitas antimyeloma dari inhibitor proteasome dan obat imunomodulator muncul muncul akibat gangguan pada berbagai jalur sinyal yang mendukung pertumbuhan, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel myeloma. Proteasome menghambat berbagai jalur apoptosis termasuk induksi pada respon stres retikulum endoplasma dan melalui penghambatan faktor nuklir kB (NF-kB), sinyal yang mengatur angiogenesis, sinyal sitokin dan dan adhesi sel dalam lingkungan mikro. Obat imunomodulator merangsang apoptosis dan menghambat angiogenesis, adhesi, dan sirkuit sitokin, selain itu juga merangsang kekebalan tubuh dengan meningkatkan respon imun terhadap sel myeloma melalui sel T dan pembunuh alami pada host.
PRESENTASI KLINIS DAN DIAGNOSIS
Diagnosis myeloma didasarkan pada kehadiran sekurang-kurangnya 10% sel plasma sumsum tulang klonal dan protein monoklonal dalam serum atau urin. Pada pasien myeloma nonsekretorik sejati, diagnosis didasarkan pada adanya 30% sel plasma sumsum tulang monoklonal atau biopsyproven plasmacytoma. Myeloma diklasifikasikan sebagai simptomatik atau asimptomatik, tergantung pada ada atau tidaknya myeloma terkait organ atau disfungsi jaringan, termasuk hiperkalsemia, insufisiensi ginjal, anemia dan penyakit tulang. Anemia terjadi pada sekitar 73% pasien pada saat awal diagnosis myeloma. Lesi tulang berkembang pada sekitar 80% pasien dan 58% pasien diantaranya mengeluhkan nyeri tulang. Penurunan fungsi ginjal terjadi pada sekitar 20-40% pasien yang baru terdiagnosis, kerusakan ini terjadi akibat kerusakan langsung pada tubular, kelebihan beban protein, dehidrasi, hiperkalsemia dan penggunaan obat-obatan. Resiko infeksi meningkat pada kondisi penyakit aktif, namun umumnya menurun sebagai respon atas terapi yang diberikan.
Pengujian yang direkomendasikan untuk diagnosis myeloma adalah:
- Pemeriksaan fisik dan sejarah medis
- Pengujian laboratorium rutin (hitung darah lengkap, analisis kimia, elektroforesis protein serum dan urin dengan kuantifikasi imunofiksasi, dan protein monoklonal)
- Pemeriksaan sumsum tulang (biopsi trephin dan aspirasinya untuk analisis sitogenetika atau flouresensi in situ hibridisasi (FISH).
- Radiografi konvensional tulang belakang, tengkorak, dada, panggul, humeri dan femoranya untuk mengidentifikasi myeloma yang terkait dengan lesi tulang.
- Magnetic Resonance Imaging (MRI) dianjurkan untuk mengevaluasi myeloma pada pasien yang menunjukan hasil radiografi konvensional adanya plasmasitoma soliter tulang
- Computed Tomography dan MRI merupakan prosedur pilihan untuk menilai dugaan adanya kompresi sumsum tulang yang harus dilakukan secara mendadak
