TERAPI HIPERLIPIDEMIA

Kolesterol, trigliserida dan fosfolipid adalah lipid utama penyusun tubuh, dan mereka diangkut sebagai senyawa kompleks lipid dan protein yang dikenal sebagai lipoprotein. Lipoprotein plasma adalah molekul berbentuk bola dengan permukaan yang sebagian besar terdiri dari fosfolipid, kolesterol bebas, dan protein dan inti yang sebagian besar terdiri dari trigliserida dan kolesterol ester. Ada 3 kelompok utama lipoprotein, yaitu:

1. Low Density Lipoprotein (LDL) 
2. High Density Lipoprotein (HDL)
3. Very Low Density Lipoprotein (VLDL)

Intermediate Density Lipoprotein berada diantara VLDL dan LDL dan termasuk dalam pengukuran LDL pada pengukuran klinis rutin. Kelainan lipoprotein plasma dapat menyebabkan kecenderungan penyakit koroner, Serebrovaskular dan arteri vaskular perifer. Tingginya LDL dan rendahnya HDL yang berkaitan dengan terjadinya penyakit jantung koroner (PJK). Aterosklerosis koroner dini merupakan penyebab manivestasi penyakit jantung iskemik, yang merupakan konsekuensi signifikan dari hiperlipidemia.

Hiperlipidemia didefinisikan sebagai tingginya satu atau lebih dari kolesterol, kolesterol ester, fosfolipid atau trigliserida. Lipid untuk dapat bercampur dalam air, tidak beredar dalam bentuk bebas melainkan dalam bentuk lipoprotein. Hiperlipoproteinemia menjelaskan peningkatan konsentrasi makromolekul lipoprotein yang membawa lipid didalamnya beredar dalam darah. Kepadatan lipoprotein plasma sangat ditentukan oleh isi relatif dari protein dan lipid didalamnya. Berdasarkan kepadatan, komposisi, ukuran dan mobilitas elektroforesis, lipoprotein dibedakan kedalam 4 kelas, yaitu:

1. Kilomikron dengan kepadatan kurang dari 0,94 g/ml, berdiameterr besar sekitar 75-1200 nm, memuat 80-95% trigliserida, dan hanya 1-2% protein
2. VLDL dengan kepadatan antara 0,94-1,006 g/ml, berdiameter 30-80 nm, komposisi terbesar berupa trigliserida (55-80%) dan fosfolipid (10-20%, dengan komposisi protein sekitar 6-10%
3. LDL dengan kepadatan sekitar 1,006-1,063 g/ml, dengan diameter 18-25 nm, komposisi terbesar berupa ester kolesterol dan fosfolipid dengan kandungan protein sekitar 18-22%
4. HDL dengan kepadatan 1,063-1,21g/ml, dengan diameter 2-12 nm, kandungan terbesar berupa protein yaitu sekitar 45-55%

Gangguan lipoprotein dklasifikasikan kedalam enam kategori berikut:

1. Hiperlipoproteinemia tipe I ditandai dengan tingginya kadar kilomikron
2. Hiperlipoproteinemia tipe IIa ditandai dengan tingginya kadar LDL
3. Hiperlipoproteinemia tipe IIb ditandainya dengan tingginya kadar LDL dan VLDL
4. Hiperlipoproteinemia tipe III ditandai dengan tingginya kadar IDL (LDL1)
5. Hiperlipoproteinemia tipe IV ditandai dengan tingginya kadar VLDL
6. Hiperlipoproteinemia tipe V ditandai dengan tingginya kadar VLDL dan kilomikron

Cacat genetik spesifik yang mengakibatkan terganggunya protein, sel dan fungsi organ dapat mengakibatkan gangguan lipoprotein sebagai berikut:

1. Hiperkolesterolemia. Hiperkolesterolemia dapat berupa hiperkolesterolemia familial, baik heterrozigot (ditandai dengan kolesterol total antara 275-500 mg/dl) yang biasanya berkembang menjadi xanthomas pada masa dewasa, dan penyakit vaskular pada usia 30-50 tahun, atau hiperkolesterolemia familial homozigot (yang ditandai dengan tingginya kadar kolesterol total lebih dari 500 mg/dl) yang biasanya berkembang menjadi xanthomas pada masa dewasa dan penyakit vaskular pada masa kanak-kanak. Selain itu ada pula hiperkolesterolemia poligenik dimana kolesterol totalnya berkisar antara 275-300 mg/dl, yang biasanya bersifat asimptomatis sampai berkembangnya penyakit vaskular, tanpa adanya xanthomas. Pada hiperkolesterolemia, pengukuran kadar LDL sangat penting, hiperkolesterolemia umumnya merupakan gangguan lipoprotein tipe IIa.
2. Hipertrigliseridemia, ada 3 tipe hipertrigliseridemia, yaitu: 1). hipertrigliseridemia familial ditandai dengan konsentrasi trigliserida berkisar antara 250-750 mg/dl, pengukuran VLDL harus selalu dipantau (hiperlipidemia tipe IV), hiperlipidemia ini umumnya asimptomatis dan meningkatkan resiko penyakit vaskular. 2). defisiensi LPL familial ditandai dengan kadar trigliserida lebih dari 750 mg/dl (hiperlipidemia tipe I atau V), hiperlipidemia ini dapat bersifat asimptomatis, dapat pula berhubungan dengan pankreatitis, nyeri abdomen, dan hepatosplenomegali. 3). defisiensi apo CII familial, hampir sama dengan hiperlipidemia defisiensi LPL familial
3. Hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia, dapat berupa hiperlipidemia kombinasi (TG=250-750 mg/dl, TC=250-500 mg/dl), ditandai dengan tingginya LDL dan VLDL, hiperlipidemia ini identik dengan hiperlipidemia tipe IIb yang biasanya bersifat asimptomatis sampai timbulnya penyakit vaskular. Selain itu dapat pula berupa disbetalipoproteinemia ditandai dengan tingginya kadar VLDL dan IDL dengan LDL yang normal, identik dengan hiperlipidemia tipe III, biasanya asimptomatis sampai berkembang menjadi penyakit vaskular, dapat pula timbul xanthomas.

Hiperlipidemia juga dapat dipicu oleh berbagai faktor diantaranya, hiperkolesterolemia dapat disebabkan oleh hal-hal berikut:

• Hipotiroidisme
• Penyakit liver obstruktif
• Nefrotik sindrome
• Anoreksia nervosa
• Porfiria intermiten akut
• Obat seperti: progestin, diuretik tiazide, glukokortikoid, beta-bloker, isotretinoin, inhibitor protease, siklosporin, mirtazapin, dan sirolimus

Hipertrigliseridemia dapat disebabkan oleh:

• Obesitas
• Diabetes melitus
• Lipodistropi
• Penyakit penyimpanan glikogen
• Operasi by pass ileus
• Sepsis
• Kehamilan
• Hepatitis akut
• Lupus eritomatosus sistemik
• Gammopati monoklonal; myeloma ganda, limphoma
• Obat seperti: alkohol, estrogen, isotretinoin, beta-bloker, glukokortikoid, resin, thiazide, asparaginase, antifungi, mirtazapin, steroid anabolik, sirolimus dan bexarotene

Hipokolesterolemia dapat diakibatkan oleh:

• Malnutrisi
• Malabsorpsi
• Penyakit myeloproliferatif
• Penyakit infeksi kronis: AIDS, TB
• Gammopati monoklonal
• Penyakit liver kronis

Rendahnya HDL dapat disebabkan oleh:

• Malnutrisi
• Obesitas
• Obat seperti: beta-bloker, steroid anabolik, probukol, isotretinoin, progestin

TERAPI HIPERLIPIDEMIA

Tujuan terapi hiperlipidemia adalah untuk mengurangi resiko pertama dan kekambuhan terjadinya serangan seperti miokardiak infark, angina pektoris, gagal jantung, iskemia, stroke, dan bentuk lain dari penyakit arteri perifer seperti stenosis karotis dan anuerisma aorta.

Pendekatan Umum Terapi

Pendekatan umum terapi hiperlipidemia adalah dengan menetapkan perubahan yang konsisten tercapai kadar lipid yang optimal dengan memaksimalkan terapi nonfarmakologis dan mengurangi terapi farmakologis. Terapi nonfarmakologis yang direkomendasikan diantaranya:

1. Mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterol
2. Pilihan diet untuk mengurangi LDL seperti stanol dan sterol tumbuhan dan meningkatkan asupan serat larut
3. Penurunan berat badan
4. Peningkatan aktivitas fisik, kecuali pada pasien dengan penyakit arteri koroner, kegiatn fisik ini harus dievaluasi.

Terapi Nonfarmakologis
Diet individual dengan mengganti asupan makanan yang kurang sehat diperlukan untuk mencapai efek maksimal. Tujuan terapi diet adalah untuk mengurangi asupan lemak total, lemak jenuh dan kolesterol secara progresif dan untuk mencapai berat badan yang diinginkan. Diet ala Amerika saat ini yaitu 13-20% kalori berasal dari lemak jenuh, dan asupan kolesterol sebesar 350-450 mg/hari jauh melebihi kebutuhan jantung sehat pada orang normal, terlebih pada pasien dengan hiperlipidemia. Kelebihan asupan lemak jenuh dan kolesterol menyebabkan penurunan pembersihan LDL oleh hati, sehingga menyebabkan pengendapan dan oksidasi LDL pada jaringan perifer. Asam lemak jenuh target merupakan asam lemak dengan rantai karbon panjang seperti asam laurat (C12), asam miristat (C14), dan asam palmitat (C16).

Dasar pemikiran terapi nonfarmakologis dengan nutrisi seimbang rendah asam lemak jenuh, dan rendah kolesterol dalam pengobatan hiperlipidemia didasarkan pada prinsip-prinsip berikut:

1. Merupakan diet yang wajar yang dianjurkan pada masyarakat umum
2. Menurunkan secara progresif jumlah kolesterol dari diet
3. Memfasilitasi penurunan berat badan dengan makanan berkalori tinggi

Keahlian dalam pemilihan bahan makanan dan kebiasaan dalam belanja bahan makanan juga menentukan keberhasilan diet. Banyak produk yang dipasarkan dengan informasi dalam label yang menyesatkan, sebagai contoh creamer sering kali diberi labet "no cholesterol" namun mungkin mengandung asam lemak jenuh terhidrogenasi atau minyak seperti asam palmitat, minyak palm atau minyak sawit. Variasi komposisi asam lemak jenuh, asam lemak tak jenuh dan kolesterol sangat mempengaruhi konsentrasi LDL, kolesterol memberikan pengaruh yang lebih besar pada peningkatan kadar LDL. Kadar LDL juga dipengaruhi oleh perbedaan ras, kelompok ras putih dengan diet tinggi asam lemak jenuh menghasilkan lebih banyak LDL dibandingkan kelompok ras lainnya. Bentuk isomer asam lemak tak jenuh juga berpengaruh, isomer cis memberikan efek pembersihan LDL darah dengan lebih baik dan mengurangi produksi LDL endogen. Sedangkan isomer trans tidak dapat dimetabolisme dan tidak berpengaruh pada kadar LDL, namun senyawa itu menyebabkan masalah kesehatan tersendiri. 

Idealnya terapi modifikasi gaya hidup yang meliputi penurunan asupan lemak jenuh dan kolesterol, peningkatan stanol/sterol dan asupan serat, pengurangan berat badan, peningkatan aktivitas fisik harus digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol LDL dan menurunkan resiko penyakit jantung koroner. Terapi modifikasi ini seyogyanya dapat meniadakan terapi dengan antihiperlipidemia, atau setidaknya mengurangi dosis pemakaiannya. Kontrol berat badan dan peningkatan aktivitas fisik adalah pendekatan manajemen utama dalam penyakit sindrome metabolisme, tentu saja dibarengi dengan peningkatan kolesterol HDL dan penurunan kolesterol non HDL. 

Terapi Farmakologis
Ada banyak uji klinis yang menunjukan penurunan LDL berimplikasi terjadinya penurunan resiko penyakit jantung koroner dalam pencegahan primer, intervensi sekunder dang angiografi. Secara umum untuk setiap penurunan 1% kadar LDL menurunkan resiko penyakit jantung koroner 1% pula. Sedangkan peningkatan 1% HDL menurunkan resiko penyakit jantung koroner sebesar 2%.

Ada banyak obat yang efektif menurunkan kadar lipi darah, namun tidak ada obat yang efektif pada semua gangguan lipoprotein, dan semua obat tersebut berhubungan dengan beberapa efek samping yang mungkin merugikan. Obat-obat penurun lipid dikelompokan menurut mekanisme kerjanya sebagai berikut:

1. Obat yang menurunkan sekresi LDL dan VLDL
2. Obat yang meningkatkan katabolisme LDL
3. Obat yang meningkatkan bersihan VLDL
4. Obat yang mengurangi penyerapan kolesterol
5. Obat yang meningkatkan sekresi HDL
6. Kombinasi beberapa mekanisme tersebut diatas

Terapi hiperlipoproteinemia tipe 1 tidak memerlukan obat, namun dapat dilakukan dengan diet rendah lemak untuk mengurangi asupan kilomikron dan menurunkan level trigliserida darah. Asupan lemak total harian sebaiknya tidak lebih dari 10-25 gram, atau sekitar 15% dari total kalori. Hiperlipoproteinemia tipe V juga membutuhkan pembatasan ketat lemak dari asupan makanan dan terapi obat dikontraindikasikan.

Hiperkolesterolemia primer (yaitu hiperkolesterolemia famial, hiperlipidemia familial campuran, dan hiperlipoproteinemia tipe IIa) dapat diterapi dengan resin asam empedu dan sequestrans (kolestipol, kolestiramin, dan kolesevelam), HMG-CoA reduktase (statin), niasin dan ezetimibe. Statin merupakan pilihan pertama yang paling ampuh untuk menurunkan LDL. Selain dengan mengganggu konversi HMG-CoA menjadi mevalonat, HMG-CoA reduktase juga menghambat biosintesis kolesterol de novo. Obat yang termasuk dalam golongan ini meliputi lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin dan rosuvastatin. Rosuvastatin memiliki potensi paling besar.

Berikut ini daftar obat terhadap efek pada lipid dan lipoprotein:

1. Sequestran (kolestipol, kolestiramin dan kolesevam), bekerja dengan meningkatkan katabolisme LDL, dan menurunkan absorpsi kolesterol sehingga menyebabkan penurunan kadar kolesterol dalam darah (penurunan LDL, peningkatan VLDL). Masalah dalam penggunaan obat ini berhubungan dengan kepatuhan pasien dan obat ini dapat mengikat obat-obat yang bersifat asam juga digunakan bersamaan.
2. Probukol, bekerja dengan meningkatkan bersihan LDL sehingga menurunkan konsentrasi kolesterol darah (menurunkan LDL dan HDL). Efek rendahnya HDL dapat menyebabkan terhambatnya oksidasi LDL dan dapat menyebabkan transpor baik kolesterol.
3. Niasin, bekerja dengan menurunkan sintesis LDL dan VLDL, sehingga menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida darah (menurunkan LDL dan VLDL, meningkatkan HDL). Obat ini dapat menimbulkan flushing.
4. Gemfibrozil, fenofibrat dan klofibrat, bekerja dengan meningkatkan bersihan VLDL dan menurunkan sintesisnya sehingga menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida darah (menurunkan HDL dan LDL, meningkatkan HDL). Klofibrat dapat menyebabkan batu empedu. Gemfibrozil menghambat glukoronidase simvastatin, lovastatin dan atorvastatin.
5. Statin, bekerja dengan meningkatkan katabolisme LDL dan menghambat sintesisnya sehingga menurunkan kadar kolesterol darah. Efektif untuk hiperkolesterolemia familial heterozigot.
6. Ezetimibe, bekerja dengan menghambat absorpsi kolesterol (menurunkan LDL)

Pemilihan obat yang sesuai dengan tipe gangguan lipoproteinnya dapat didasarkan pada panduan berikut:

1. Hiperlipoproteinemia tipe I tidak diindikasikan penggunaan obat, terapi cukup dengan terapi nonfarmakologis
2. Hiperlipoproteinemia tipe IIa dapat diterapi dengan statin tunggal atau dikombinasikan dengan niasin atau resin asam empedu, niasin tunggal atau dikombinasikan dengan statin atau resin asam empedu atau ezetimibe, kolestiramin atau kolestipol tunggal atau dikombinasi dengan statin atau niasin.
3. Hiperlipoproteinemia tipe IIb dapat diterapi dengan statin tunggal atau kombinasi dengan resin batu empedu/fibrat/niasin, atau fibrat tunggal atau kombinasi dengan statin/niasin/resin batu empedu, atau niasin tunggal atau dikombinasi.
4. Hiperlipoproteinemia tipe III dapat diterapi dengan niasin atau fibrat atau kombinasi keduanya.
5. Hiperlipoproteinemia tipe IV  dapat diterapi dengan niasin atau fibrat atau kombinasi keduanya.
6. Hiperlipoproteinemia tipe V dapat diterapi dengan niasin atau fibrat atau kombinasi keduanya, atau kombinasi niasin dan minyak ikan.

Sedangkan panduan dosisnya adalah sebagai berikut:

1. Kolestiramin, 3x8 gram, maksimum 32 gram/hari (sediaan 4 gram/bungkus, atau 4 gram/bar)
2. Kolesevelam, 2x1875 mg, maksimum 4375 mg/hari (sediaan tablet 625 mg)
3. Niasin extended release, 1x500 mg, maksimum 2000 mg ( sediaan tablet 500, 750 dan 1000 mg)
4. Niasin, 2x2 gram, maksimum 9 gram 
5. Niasin extended release 500 mg + lovastatin 20 mg, maksimum niasin 1000 mg + lovastatin 20 mg perhari
6. Klofibrat 2x1 gram, maksimum 2 gram/hari
7. Fenofibrat, 54 atau 67 mg/hari, maksimum 201 mg/hari
8. Gemfibrozil, 2x600 mg, maksimum 1200 mg/hari
9. Lovastatin, 20-40 mg, maksimum 80 mg/hari
10. Pravastatin, 10-20 mg, maksimum 40 mg/hari
11. Simvastatin, 10-20 mg, maksimum 80 mg/hari
12. Atorvastatin, 10 mg, maksimum 80 mg/hari
13. Rosuvastatin, 5 mg, maksimum 40 mg/hari
14. Ezetimibe, 10 mg, maksimum 10 mg/hari
15. Atorvastatin 10 mg + amlodipin 5 mg, maksimum atorvastatin 80 mg + amlodipin 10 mg perhari
16. Pravastatin 20 mg + aspirin 81 mg
17. Simvastatin 20 mg + ezetimibe 10 mg, maksimum simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg

Sumber

Pharmacotheraphy-Dipiro