DIGOKSIN

Digoksin merupakan glikosida jantung yang berasal dari digitalis lanata yang memiliki efek inotropik positif (meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung). Selain itu, digoksin juga mempunyai efek tak langsung terhadap aktivitas syaraf otonom dan sensitivitas jantung terhadap neurotransmiter.

NAMA DAN STRUKTUR KIMIA

Digoksin (digoxin) adalah salah satu jenis glikosida jantung yang diekstraksi dari tanaman foxglove, Digitalis lanata. Digoksin memiliki rumus molekul C₄₁H₆₄O₁₄dengan bobot molekul 780,938 g/mol. Rumus struktur digoksin adalah sebagai berikut:

4-[(3S,5R,8R,9S,10S,12R,13S,14S)-3-[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-12,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-5H-furan-2-one

DESKRIPSI DAN STABILITAS

Digoksin berbentuk kristal putih atau serbuk dan memiliki rasa pahit. Digoksin praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol encer, dan sangat sedikit larut dalam propilen glikol 40%. pH digoksin injeksi adalah 6,6-7,4.

Digoksin akan stabil bila disimpan pada tempat yang terlindung dari cahaya pada suhu 15-25 derajat celcius. Digoksin injeksi dapat bercampur dengan larutan infus.

INDIKASI

Digoksin sebagai glikosida jantung digunakan untuk digitalisasi dan terapi pemeliharaan. Digoksin juga digunakan secara intravena (IV) untuk digitalisasi cepat pada kondisi darurat.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Cara Pemberian

Digoksin umumnya diberikan secara oral sebagai dosis harian tunggal. Sedangkan untuk bayi dan anak kurang dari 10 tahun, dosis harian sebaiknya diberikan dalam dosis terbagi. Guna tercapainya konsentrasi serum puncak yang lebih tinggi yang belum terbentuk, maka dosis harian terbagi direkomendasikan bagi pasien dengan kriteria berikut:

Bayi dan anak dengan umur kurang dari 10 tahun
Pasien yang memerlukan dosis harian 300 mcg atau lebih
Pasien dengan riwayat atau beresiko terhadap toksisitas dalam penggunaan glikosida jantung
Pasien tanpa masalah kepatuhan terapi, jika pasien cenderung melanggar kepatuhan maka dosis harian tunggal lebih direkomendasikan

Jika terapi oral kurang efektif atau karena diperlukannya efek terapi yang cepat, maka digoksin dapat diberikan melalui injeksi IV. Namun terapi oral harus segera menggantikan injeksi IV bila telah memungkinkan. Untuk injeksi IV, digoksin harus dilarutkan terlebih dahulu setidaknya 5 menit atau dilarutkan dengan 4 kali lipat atau lebih besar dari volume dengan menggunakan air untuk injeksi, dekstrosa 5%, atau NaCl 0,9% dengan lama pemberian sekurang-kurangnya 5 menit. Penyuntikan digoksin dengan volume pengenceran kurang dari 4 kali volume awal dapat menyebabkan presipitasi digoksin. Pelarutan digoksin harus dilakukan secara perlahan. Infus intravena lambat lebih direkomendasikan daripada pemberian secara cepat. Infus IV cepat digoksin dapat menyebabkan penyempitan arteriolar sistemik dan koroner, yang dapat berakibat fatal, pemberian digoksin ini harus dilakukan oleh tenaga kesehatan yang sudah terlatih. Jika pengukuran dosis digoksin yang sangat kecil dengan menggunakan jarum suntik tuberkulin, maka ini akan berpotensi overdosis. Pencampuran digoksin dengan obat lain dalam satu jarum suntik, atau dengan pemberian simultan sangat tidak direkomendasikan.

Meskipun digoksin dapat juga diberikan melalui injeksi intramuskular (IM), namun cara pemberian ini kurang direkomendasikan karena sering menyebabkan iritasi lokal yang parah disamping timbulnya rasa nyeri, disamping itu pemberian secara IV dapat menghasilkan efek yang lebih cepat dan dapat diprediksi. Pemberian injeksi IM tidak memberikan keuntungan dibanding injeksi IV, kecuali jika injeksi IV dikontraindikasikan. Jika terpaksa obat harus diberikan melalui injeksi IM, maka obat harus diberikan jauh ke dalam otot dengan disertai pijatan dari tempat suntikan, dengan volume penyuntikan tidak boleh lebih dari 2 mL pada satu sisi tempat penyuntikan. Terapi digoksin oral seyogyanya segera menggantikan terapi injeksi tersebut.

Dosis

Pertimbangan Umum

Pedoman dosis yang diberikan didasarkan pada respon rata-rata pasien dan berbagai variabel substansial yang dapat diamati pada pasien. Penentuan dosis harus didasarkan pada kondisi klinis masing-masing pasien. Dokter umumnya mendasarkan pemilihan dosis berdasarkan konsentrasi serum digoksin. Radioimmunoassay dapat digunakan untuk memantau efek khasiat dan toksisitas dari digoksin.

Digoksin memiliki indeks terapi sempit, sehingga penentuan dosis harus sangat berhati-hati. Dosis biasa adalah dosis rata-rata yang pada beberapa pasien memerlukan modifikasi dengan memperhatikan kebutuhan dan respon tiap individu, kondisi umum, status kardiovaskular, fungsi ginjal, berat badan dan usia pasien, kondisi penyakit penyerta, obat-obatan lain, dan faktor-faktor lain yang mungkin mengubah farmakodinamika dan farmakokinetika digoksin, dan konsentrasi plasma digoksin. Perbedaan ketersediaan hayati digoksin pada pemberian oral, IV atau IM harus diperhatikan saat pasien beralih dari satu rute pemberian ke rute pemberian lainnya. Tidak ada perbedaan yang berarti pada ketersediaan hayati sediaan oral digoksin baik yang berbentuk tablet maupun eliksir, kedua bentuk sediaan tersebut dapat digunakan secara bergantian. Namun saat rute pemberian digoksin diubah dari oral atau IM ke IV, maka dosis digoksin harus dikurangi sekitar 20-25%.

Pertimbangan Pengurangan Dosis pada Pasien dengan Pemantauan EKG

Pemantauan fungsi jantung dengan EKG harus dilakukan selama terapi digoksin pada kondisi:

Terapi digoksin diberikan secara intravena
Terapi digoksin diberikan secara oral dalam waktu lama
Bila terapi digoksin diberikan pada pasien dengan resiko reaksi negatif terhadap digoksin seperti pada pasien dengan penyakit jantung atau ginjal yang berat

Dosis glikosida jantung, termasuk digoksin harus dikurangi pada kelompok pasien-pasien berikut:

Pasien dengan hipokalemia
Pasien dengan hipotiroid
Pasien dengan kerusakan miokard yang luas
Pasien dengan gangguan konduksi
Pasien geriatri, terutama bila disertai penyakit arteri koroner
Dosis digoksin individual harus diberikan pada pasien yang juga menerima terapi quinidin, karena eliminasi dan volume distribusi digoksin kemungkinan akan menurun

Dosis bagi Pasien Gagal Jantung Kongestif

Pada kondisi ini digoksin dapat diberikan baik secara digitalisasi cepat ataupun digitalisasi lambat yang berfrekuensi pada dosis maupun frekuensi pemberiannya.

Digitalisasi cepat (hanya jika diperlukan secara medis), loading dose digoksin harus diberikan dengan memperhatikan proyeksi penyimpanan digoksin dalam tubuh. Dosis pemeliharaan harian harus mengikuti loading dose, dan dihitung sebagai prosentase dari loading dose. Puncak penyimpanan digoksin dalam tubuh umumnya sebesar 8-12 mcg/Kg BB yang akan memberikan efek terapi dengan resiko toksisitas mimimum pada pasien dengan gagal jantung kongestif, irama sinus normal, dan fungsi ginjal yang normal.
Digitalisasi lambat, terapi ini harus dimulai dengan dosis pemeliharaan harian yang tepat yang memungkinkan penyimpanan digoksin dalam tubuh secara perlahan. Konsentrasi steady-state umumnya akan dicapai dalam waktu 5 kali waktu paruh obat pada setiap pasien tergantung pada kondisi ginjal pasien. Umumnya memerlukan waktu 1-3 minggu.

Loading Dose (Untuk Digitalisasi Cepat)
Loading dose adalah pemberian obat dalam dosis terbagi dengan pemberian awal sekitar 50% dari total dosis, dan diikuti dengan fase pemberian berikutnya sebesar 25% pada interval 6-8 jam setelah pemberian pertama baik pada pemberian secara oral, IM maupun IV. Loading dose ini harus disertai dengan pemantauan klinis pasien terlebih bila dilakukan penambahan dosis. Jika berdasarkan respon klinisnya pasien memerlukan perubahan dosis, maka dosis pemeliharaannya dihitung berdasarkan jumlah loading dose yang sebenarnya, yaitu dosis totalnya.

Biasanya dosis inisiasi oral sebesar 500-750 mcg (0,5-0,75 mg) digoksin tablet, atau 400-600 mcg (0,4-0,6 mg) digoksin kapsul cair menghasilkan efek terdeteksi setelah 0,5-2 jam dan terjadi efek maksimal pada waktu 2-6 jam. Dosis tambahan sekitar 125-375 mcg tablet digoksin atau 100-300 mcg digoksin kapsul cair bila perlu dapat diberikan secara hati-hati pada 6-8 jam setelah pemberian dosis inisiasi hingga diperoleh respon klinis yang memadai. Pasien dengan berat badan 70 Kg umumnya mendapatkan respon klinis yang memadai pada dosis 750-1250 mcg digoksin tablet atau setara dengan 600-1000 mcg digoksin kapsul cair.

Dosis inisiasi IV umumnya adalah 400-600 mcg (0,4-0,6 mg) yang segera akan menghasilkan efek terdeteksi setelah 5-30 menit pemberian dan mencapai efek maksimum setelah 1-4 jam setelah pemberian pada pasien dewasa. Dosis tambahan 100-300 mcg digoksin dapat diberikan secara hati-hati setelah 6-8 jam setelah pemberian dosis inisiasi hingga diperoleh respon klinis yang memadai. Dosis IV digoksin pada pasien dewasa dengan berat badan 70 Kg adalah sekitar 600-1000 mcg.

Dosis Pemeliharaan
Dosis pemeliharaan harian berfungsi untuk menggantikan digoksin yang tereliminasi dari tubuh pasien, maka dosis tersebut dapat diperkirakan dengan mengalikan prosentase eliminasi dengan penyimpanan tubuh (loading dose) yang menghasilkan respon klinis memadai. Pasien dengan fungsi ginjal normal umumnya mengeliminasikan sekitar 30% dosis harian total, sedangkan pasien anurik umumnya mengeliminasikan sekitar 14% dari total dosis harian digoksin.

Dosi pemeliharaan digoksin pada pasien dewasa umumnya adalah 125-500 mcg sekali sehari, dosis harus dititrasi sesuai umur, berat badan, dan fungsi ginjal. Dosis pemeliharaan umumnya dimulai dengan dosis 250 mcg sekali perhari pada pasien dewasa dengan usia kurang dari 70 tahun dengan fungsi ginjal normal, dosis dapat ditingkatkan setiap 2 minggu sesuai dengan respon klinis. Sedangkan dosis pemeliharaan oral dengan kapsul cair umumnya sebesar 150-350 mcg setiap hari pada pasien dengan bersihan kreatinin lebih dari 50 ml/menit. Dosis pemeliharan digoksin IV biasanya 125-350 mcg sekali perhari pada pasien dengan bersihan kreatinin 50 ml/menit atau lebih.

Dosis pada Pasien Dewasa dengan Fibrilasi Atrial
Penyimpanan digoksin tubuh lebih dari 8-12 mcg/Kg diperlukan untuk sebagian besar pasien gagal jantung koroner dan irama sinus normal untuk mengendalikan laju ventrikel pada pasien dengan fibrilasi atrial.

Dalam pengobatan pasien dengan fibrilasi atrial kronis, dosis digoksin harus dititrasi ke dosis minimum untuk menghasilkan efek yang diinginkan pada ventrikel.

Dosis Pediatrik
Dosis pada neonatus terutama bayi prematur harus dititrasi secara sangat berhati-hati karena kemungkinan klirensnya menurun. Bayi dan anak umur dibawah 10 tahun umumnya secara proporsional memerlukan dosis yang lebih besar dari anak umur lebih dari 10 tahun dan orang dewasa yang dihitung berdasarkan berat badan atau luas permukaan tubuh. Anak usia lebih dari 10 tahun memerlukan dosis dewasa dengan perhitungan berat badan anak-anak. Kapsul cair tidak direkomendasikan penggunaannya pada neonatus dan anak-anak.

Dosis pemeliharaan pada anak usia 2-5 tahun dengan fungsi ginjal normal adalah 10-15 mcg/Kg BB, anak usia 5-10 tahun dengan fungsi ginjal normal adalah 7-10 mcg/Kg BB, sedangkan anak usia lebih dari 10 tahun dengan fungsi ginjal normal adalah 3-5 mcg/Kg BB. Dosis digitalisasi IV umumnya adalah 80% dari dosis tablet atau eliksir.

Dosis Geriatrik
Pada pasien geriatrik dosis harus dikurangi terlebih bila pasien menderita penyakit jantung koroner. Usia lanjut dapat menjadi indikator adanya penurunan fungsi ginjal. Dosis pemeliharaan pada pasien dengan usia lebih dari 70 tahun umumnya dimulai dengan dosis 125 mcg sekali sehari peroral (daam bnetuk tablet).

Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Hati
Tak ada penyesuaian dosis untuk pasien dengan penurunan fungsi hati

Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Ginjal
Dosis digoksin pada pasien dengan insufisiensi ginjal (bersihan kreatinin kurang dari 10 ml/menit, maka penyesuaian dosis ditentukan berdasarkan konsentrasi puncak penyimpanan digoksin dalam tubuh (6-10 mcg/Kg BB) karena penurunan fungsi ginjal ini akan mempengaruhi pola distribusi dan eliminasi digoksin.

Dosis pemeliharaan digoksin pada pasien dewasa dengan gangguan fungsi ginjal dapat dimulai dengan 125 mcg sekali sehari (tablet) atau 62,5 mcg pada pasien yang ditandai mengalami kerusakan ginjal, dosis dapat ditingkatkan setiap 2 minggu sesuai dengan respon klinis.

FARMAKOKINETIK

Absorpsi
Setelah pemberian dosis oral baik dalam bentuk tablet maupun eliksir, sekitar 60-85% digoksin akan diabsorpsi. Digoksin dalam sediaan kapsul cair akan diabsorpsi sekitar 90-100%. Absorpsi terutama terjadi pada usus kecil yang kemungkinan melalui proses nonsaturable. Penundaan pengosongan lambung atau adanya makanan mungkin akan memperlambat penyerapan digoksin tetapi tidak mengurangi tingkat penyerapannya. Penyerapan digoksin dari saluran cerna akan mengalami penurunan hanya jika digoksin diberikan bersama makanan tinggi serat. pH lambung tidak menghalangi penyerapan digoksin. Penyerapan digoksin dapat terganggu akibat keadaan malabsorpsi. Gastrektomi parsial dan by pass jejunoileal akan sedikit mengubah pola absorpsi digoksin.

Konsentrasi plasma digoksin bervariasi pada iap-tiap individu dengan dosis tertentu dapat mengakibatkan efek terapeutik pada seseorang, namun dapat juga menghasilkan efek toksik pada orang lain. Ambilan digoksin dari otot jantung pada bayi hampir 2 kali lebih besar dibandingkan pada orag dewasa. Untuk mengetahui konsentrasi plasma digoksin pada pasien maka sampel darah harus diambil pada 6-8 jam setelah pemberian digoksin.Konsentrasi plasma yang menghasilkan efek terapeutik pada orang dewasa umumnya sekitar 0,5-2 ng/mL, sedangkan pada pasien dengan fibrilasi atrial memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi yaitu sekitar 2-4 ng/mL akibat adanya pelambatan laju ventrikel. Pada orang dewasa kecuali dengan fibrilasi atrial toksisitas dapat terjadi pada kondisi plasma yang stabil lebih dari 2 ng/mL. Neonatus umumnya mampu mentolerir konsentrasi plasma yang lebih tinggi dibanding orang dewasa.

Setelah pemberian digoksin oral dosis tunggal 500-750 mcg akan menghasilkan onset setelah 0,5-2 jam setelah pemberian dengan efek maksimum tercapai setelah 2-6 jam setelah pemberian, Sedangkan pada pemberian IM dosis tunggal 1000 mcg, onset dihasilkan setelah 30 menit dengan efek maksimum pada 4-6 jam setelah pemberian. Pada pemberian IV 400-600 mcg dalam dosis tunggal menghasilkan onset pada 5-30 menit dan efek maksimum terjadi pada 1-4 jam. Efek digoksin dapat bertahan selama 3-4 hari.

Distribusi
Pada konsentrasi plasma terapeutik, sekitar 20-30% digoksin terikat pada protein plasma.Pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat memiliki volume distribusi yang lebih kecil dibandingkan pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

Metabolisme
Umumnya hanya sedikit digoksin yang akan mengalami metabolisme, namun tingkat metabolisme ini dapat bervariasi dan berakibat fatal pada beberapa pasien. Sebagian kecil metabolisme terjadi dihati, dan metabolisme juga dapat terjadi oleh bakteri dilumen usus setelah pemberian oral atau setelah eliminasi empedu pada pemberian IV. Digoksin mengalami reaksi pembelahan bertahap dari gugus gula untuk membentuk digoksigenin-bisdigitoxosida, digoksigenin-monodigitoxosida, dan digoksigenin, metabolit tersebut bersifat menurunkan kardioaktivitas digoksin. Digoksin juga mengalami pengurangan cincin lakton membentuk dihidrodigoksin yang kemudian juga mengalami pembelahan bertahap pada gugus gulanya.

Eliminasi
Waktu paruh distribusi (t1/2) digoksin setelah pemberian IV adalah sekitar 30 menit baik pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal maupun normal. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal waktu paruh eliminasinya sekitar 34-44 jam. Waktu paruh eliminasi berkepanjangan akan terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Pada pasien anephrik waktu paruh eliminasi dapat mencapai 4,5 hari atau lebih. Waktu paruh eliminasi digoksin akan menurun pada pasien dengan overdosis akut. Waktu paruh eliminasi meningkat pada pasien hipotiroid dan menurun pada pasien hipertiroid. Pada pasien tak terdigitalisasi, yang menerima dosis pemeliharaan tanpa loading dose yang telah mencapai konsentrasi steady-state akan mengalami peningkatan waktu paruh eliminasi yaitu sekitar 4-5 kali waktu paruh eliminasi atau sekitar 7 hari pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

Eliminasi harian pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah sekitar 30%, dan 14% pada pasien anurik. Prosentase eliminasi harian digoksin dapat dihitung dengan persamaan:

%Eliminasi = 14 + (bersihan kreatinin (ml/menit)/5)

Penggunaan persamaan diatas harus ekstra hati-hati karena bersihan kreatinin tidak akurat menggambarkan fungsi ginjal dan bersihan digoksin total dari dalam tubuh pasien.

SEDIAAN DIGOKSIN

Digoksin tersedia dalam bentuk tablet, eliksir, kapsul cair, dan injeksi.