Kamis, 28 Juni 2012

TADALAFIL




Tadalafil adalah salah satu senyawa golongan inhibitor/penghambat fosfodiesterase 5 (PDE 5), yaitu senyawa obat yang kini dipasarkan dengan nama dagang Cialis. Obat ini diindikasikan dalam terapi disfungsi ereksi. Selain itu, tadalafil juga dipasarkan dengan nama dagang Adcirca yang diperdagangkan untuk indikasi pulmonary arterial hipertension (PAH).

NAMA RUMUS KIMIA DAN DESKRIPSI

 Rumus molekul : C12H19N3O4. (BM : 389,404)

 Rumus Struktur

Nama IUPAC senyawa ini:
(6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino [1', 2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione


Cialis

Tadalafil adalah salah satu inhibitor fosfodiesterase (PDE) selektif, dengan selektivitas terbesar pada PDE tipe isoenzim 5 yang terlibat dalam metabolisme monofosfat siklik guanosin cGMP menjadi GMP dalam korpora kavernosa penis.

Selama rangsangan seksual, oksida nitrat dilepaskan dari ujung syaraf sel endotel dalam korpora kavernosa. Oksida nitrat tersebut kemudian mengaktifkan enzim guanilat siklase yang merangsang sintesis cGMP yang merelaksasi otot polos dan meningkatkan aliran darah kedalam korpora kavernosa dengan menghambat PDE 5. Tadalafil meningkatkan konsentrasi cGMP dalam korpora kavernosa penis, sehingga oksida nitrat merangsang relaksasi vaskuler.

SEJARAH

Tadalafil disetujui penggunaannya oleh FDA pada tanggal 21 November 2003. Tadalafil ditemukan dan dikembangkan oleh Glaxo Wellcome ( atau yang sekarang bernama GlaxoSmithKline) yang bekerjasama dengan ICOS pada tahun 1991. Dan pada 6 Oktober 2011, FDA menyetujui penggunaan tadalafil untuk terapi tanda dan gejala benign prostatic hyperplasia (BPH). BPH adalah kondisi pada pria dimana kelenjar prostat mengalami obstruksi yang mengakibatkan pembesaran aliran bebas urin. Gejala BPH dapat berupa buang air kecil secara mendadak, kesulitan buang air kecil, aliran urin yang melemah, buang air kecil yang lebih sering terutama pada malam hari. BPH dan disfungsi ereksi merupakan dua keadaan yang sering kali saling keterkaitan.

KEGUNAAN

Tadalafil digunakan secara oral sebagai terapi vasoaktif untuk memfasilitasi pencapaian fungsi ereksi seksual pada pria dengan disfungsi ereksi (disfungsi ereksi, impotensi). Pada uji placebo terkontrol selama 24 minggu pada pasien dengan disfungsi ereksi, termasuk pada pria dengan diabetes melitus atau mereka yang menjalani prostatektomi syaraf radikal, tadalafil (umumnya 5, 10 atau 20 mg) mampu memperbaiki kemampuan ereksi. Dalam uji klinis tersebut, pasien diizinkan memilih antara interval pemberian obat dengan aktivitas seksualnya. Pada uji klinis khusus dievaluasi kemanjuran tadalafil 20 mg selama 24 jam (kisaran 22-26 jam) dan selama 36 jam (kisaran 33-39 jam) setelah pemberian obat, pasien melaporkan bahwa setidaknya mereka menjalani satu masa koitus (hubungan seksual) yang sukses yang lebih tinggi dengan tadalafil dibandingkan dengan placebo, masing-masing 61 dan 64% pada 24 dan 36 jam pada kelompok pasien pengguna tadalafil, sedangkan pada kelompok placebo hanya sekitar 37%.

Penilain kebutuhan klinis untuk terapi disfungsi ereksi, harus mempertimbangkan efek psikologis pada pasien dan pasangan, termasuk pada terapi dengan tadalafil. Sehubungan dengan ketersediaan hayatinya pada pemberian oral, dan efektivitas terapi vasoaktif ( dengan inhibitor PDE 5: sildenafil, tadalafil, vardenafil), maka American Urological Association (AUA) mempertimbangkan obat ini sebagai terapi lini pertama pada penanganan disfungsi ereksi, kecuali jika dikontraindikasikan penggunaannya. Tadalafil memiliki onset yang lebih lambat, namun dengan durasi yang lebih panjang dibandingkan dengan sildenafil dan vardenafil. Namun, seperti halnya sildenafil dan vardenafil, terapi dengan tadalafil hanya akan efektif jika ada stimulasi seksual yang kuat.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Tadalafil diberikan peroral dengan atau tanpa makanan. Karena tadalafil digunakan secara oral, maka tadalafil lebih dapat diterima oleh penderita disfungsi ereksi dibandingkan dengan menggunakan terapi vasoaktif lainnya, seperti injeksi intrakavernosa atau suppositoria intrauretra atau perangkat mekanis tertentu.

Dalam hal ini produsen obat ini tidak memberikan rekomendasi waktu konsumsi obat guna mengantisipasi akvitas seksual yang akan dilakukan. Beberapa pasien akan mencapai ereksi yang maksimal pada waktu 30 menit setelah pemberian tadalafil, namun karena durasi kerjanya yang panjang (sampai 36 jam) maka penentuan waktu konsumsi tadalafil sebelum berhubungan seksual tidak terlalu penting untuk ditentukan.

Dosis inisiasi tadalafil adalah 10 mg yang diminum sebelum berhubungan seksual. Tergantung pada efektivitas dan toleransinya, dosis dapat ditingkatkan hingga 20 mg atau dikurangi hingga 5 mg. Frekuensi dosis maksimum yang direkomendasikan hanya 1 kali sehari. Sedangkan pada kondisi-kondisi berikut diperlukan penyesuaian dosis:
  1. Pasien dengan insufisiensi hati; pada pasien dengan ganggua fungsi hati ringan hingga sedang (Child-pugh kelas A dan B) dosis maksimum tadalafil tidak boleh lebih dari 10 mg perhari, dan tadalafil sangat tidak direkomendasikan penggunaannya pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang berat (Child-pugh kelas C)
  2. Penurunan Fungsi Ginjal; Pasien dengan penurunan fungsi ginjal ringan (bersihan kreatinin 51-80 ml/menit) tidak memerlukan penyesuaian dosis. Sedangkan pasien dengan penurunan fungsi ginjal sedang (bersihan kreatinin 31-50 ml/menit) sebaiknya memulai terapi dengan dosis inisiasi 5 mg perhari dan dengan dosis maksimum 10 mg yang diberikan tidak lebih sering dari sekali setiap 48 jam.  Sedangkan pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal yang berat (bersihan kreatinin kurang dari 30 ml/menit) maka dosis maksimum 5 mg yang diberikan tidak boleh lebih sering dari sekali dalam sehari.
  3. Seiring dengan terapi inhibitor CYP3A4: terapi tadalafil bersama dengan inhibitor CYP3A4 berpotensi menghambat sitokrom P450 (CYP) isoenzim 3A4 (misal: amprenavir, atazanavir, delavirdine, fosamprenavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir dalam kombinasi tetap dengan ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir dalam kombinasi tetap dengan ritonavir), dosis tadalafil tidak boleh lebih dari 10 mg sekali dalam 72 jam. Dosis awal sebaiknya 5 mg pada pasien yang juga menerima terapi atazanavir, delavirdine, fosamprenavir, idinavir, nelfinavir, ritonavir, atau saquinavir.
  4. Seiring dengan terapi  pemblok α-adrenergik; penggunaan bersama tadalafil dan pemblok α-adrenergik harus sangat berhati-hati karena keduanya merupakan vasodilator, pada pasien yang hemodinamik stabil dengan pemblok α-adrenergik, dosis tadalafil adalah dengan dosis efektif minimumnya yaitu 5 mg.

 KONTRAINDIKASI
  1. Penggunaan bersama dengan senyawa nitrat atau nitrit organik baik yang digunakan secara teratur maupun intermiten.
  2. Hipersensitivitas terhadap tadalafil atau salah satu komponen dalam formula obat

 PERINGATAN
  1. Efek pada kardiovaskuler; aktivitas seksual berhubungan dengan tingkat resiko gangguan jantung, karena itu penilaian kondisi jantung sebelum dimulainya terapi tadalafil perlu dilakukan. Penyakit kardiovaskuler serius, termasuk infark miokard, kematian jantung mendadak, stroke, nyeri dada, jantung berdebar, dan takikardia dapat terjadi setelah penggunaan tadalafil. Umumnya kejadian tersebut terjadi pada pasien yang memang telah memiliki resiko penyakit kardiovaskuler. Terapi disfungsi ereksi, termasuk dengan tadalafil tidak direkomendasikan pada pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskuler. Tadalafil menginduksi vasodilatasi ringan, yang umumnya hanya menyebabkan penurunan tekanan darah sementara yang tidak signifikan secara klinis, bila obat ini digunakan tersendiri. Sehingga penggunaan tadalafil pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler harus sangat berhati-hati, karena berpotensi menimbulkan hipotensi. Tadalafil dan inhibitor PDE 5 lainnya dikontraindikasikan penggunaanya bersama senyawa nitrat dan nitrit organik karena berpotensi menimbulkan efek hipotensi. Tadalafil sangat tidak direkomendasikan penggunaannya pada pasien dengan infark miokard (dalam waktu 90 hari) atau stroke (dalam 6 bulan terakhir), aritmia tak terkontrol, hipotensi (<90/50 mmHg), atau hipertensi tak terkontrol (>170/110 mmHg), atau pada mereka yang mengalami gagal jantung dalam 6 bulan terakhir, dan pada pasien yang mengalami angina tak terkontrol atau mengalami angina saat berhubungan seksual.
  2. Efek pada mata; tadalafil dapat mengakibatkan gangguan penglihatan (misal: pandangan kabur, perubahan penglihatan warna, konjungtivitis, sakit mata, lakrimasi meningkat dan edema periorbital). Tadalafil tidak direkomendasikan penggunaannya pada pasien dengan gangguan herediter retina degeneratif seperti retinitis pigmentosa.
  3. Efek pada pendengaran; penurunan atau kehilangan pendengaran mendadak dapat terjadi setelah terapi dengan PDE 5, termasuk dengan tadalafil.
  4. Efek pada saluran genitourinari; tadalafil dapat mengakibatkan ereksi berkepanjangan (lebih dari 4 jam) dan priapism (ereksi menyakitkan lebih dari 6 jam).

 KEWASPADAAN UMUM
  1. Penilaian pasien; pemeriksaan fisik dan riwayat kesehatan menyeluruh harus dilakukan untuk mendiagnosa disfungsi ereksi, menemukan potensi penyebabnya, dan mengidentifikasi pengobatan yang tepat
  2. Terapi kombinasi disfungsi ereksi sangat tidak dianjurkan, karena tak adanya data keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi tersebut.

 KEWASPADAAN KHUSUS
  1. Kehamilan. Tadalafil masuk kategori B, namun tadalafil tidak diindikasikan penggunaannya pada wanita
  2. Laktasi. Tadalafil diekskresikan ke kelenjar susu tikus. Pada manusia tidak dketahui apakah tadalafil juga diekskresikan melalui kelenjar susu atau tidak, namun tadalafil tidak diindikasikan penggunaanya pada wanita.
  3. Pediatrik. Belum ada data yang mendukung keamanan dan khasiatnya pada anak-anak, namun tadalafil tidak diindikasikan penggunaannya pada anak-anak dan bayi.
  4. Geriatrik. Khasiat dan keamanan tadalafil pada geriatrik (lebih dari 65 tahun) adalah sama dengan pada kelompok usia yang lebih muda. Tak ada penyesuaian dosis berdasarkan umur. Walaupun mungkin sensitivitas tadalafil meningkat pada pasien geriatrik.
  5. Penurunan fungsi hati (lihat pada dosis)
  6. Penurunan fungsi ginjal (lihat pada dosis)

 EFEK MERUGIKAN TADALAFIL YANG UMUM
  1. Sakit kepala
  2. Dispepsia
  3. Nyeri punggung
  4. Myalgia
  5. Hidung tersumbat
  6. Wajah kemerahan

 INTERAKSI OBAT

 Tadalafil dapat memberikan interaksi dengan obat-obat berikut ini:
  1. Senyawa pendonor oksida nitrat atau nitrit; berpotensi terjadinya interaksi farmakodinamik berupa peningkatan efek hipotensi termasuk pada penggunaan sediaan nitrit inhalasi. Penggunaan tadalafil dengan senyawa nitrat atau nitrit tersebut dikontraindikasikan. Efek hemodinamik aditif dapat dilihat ketika nitrogliserin sublingual diberikan 2,4, 8, dan 24 jam setelah pemberian dosis tadalafil, dan efek hemodinamik tersebut umumnya tak lagi terlihat setelah 48 jam.
  2. Obat-obat yang mempengaruhi enzim mikrosoma hati; tadalafil berpotensi berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat-obat yang menghambat atau menginduksi enzim CYP3A4. Penggunaan bersama berpotensi meningkatkan resiko efek samping dari inhibitor PDE 5, yang dapat berupa hipotensi, perubahan visual dan priapism. Maka pada terapi bersama tersebut dosis dan frekuensi pemberian tadalafil harus dikurangi dan dilakukan pemantauan efek. Interaksi farmakokinetik (penurunan paparan tadalafil) terlihat pada penggunaan bersama dengan rifampisin, yang merupakan penginduksi CYP3A4. Karbamazepin, fenitoin dan phenobarbital juga berpotensi menginduksi CYP3A4.
  3. Alkohol; efek farmakodinamik (hipotensi ortostastik, peningkatan denyut jantung, penurunan tekanan darah saat berdiri, pusing, sakit kepala) dapat diamati saat tadalafil digunakan bersama alkohol (0,7 g/kg, setara dengan 180 ml vodka proof 80 pada pria dengan berat badan 80 kg. Alkohol dan inhibitor PDE 5 keduanya adalah vasodilator. Hindari penggunaan alkohol saat terapi tadalafil.
  4. Teofilin; berpotensi terjadinya interaksi farmakodinamik (teofilin menyebabkan peningkatan denyut jantung)
  5. Warfarin; interaksi farmakodinamik (perubahan waktu protrombin) tidak mungkin.
  6. Antihipertensi; berpotensi terjadi efek farmadinamik berupa peningkatan efek hipotensi
  7. Aspirin
  8. Antasida
  9. Nizatidine

 SARAN BAGI PASIEN
  1. Pasien perlu menginformasikan pada dokter tentang adanya riwayat penyakit kardiovaskuler atau serebrovaskuler (misal: angina, detak jantung tak beraturan, riwayat infark miokard atau stroke, tekanan darah rendah, tekanan darah tinggi tak terkontrol), atau penyakit darah (anemia sel sabit, myeloma, leukemia), atau penyakit ulkus peptikum sebelum memulai pengobatan apapun untuk disfungsi ereksi.
  2. Pasien juga perlu menginformasikan pada dokter tentang riwayat penyakit hati atau ginjal (penyakit ginjal stadium akhir yang memerlukan hemodialisis)
  3. Pasien juga harus menginformasikan adanya retinitis pigmentosa atau adanya riwayat kehilangan penglihatan yang parah.
  4. Pasien harus menginformasikan adanya resiko kehilangan penglihatan secara mendadak (neuropati optik iskemik anterior nonarteritik (NOIAN)) pada individu yang memiliki riwayat NOIAN.
  5. Perlu menginformasikan adanya kemungkinan gangguan visual (misal: semburat kebiruan pada objek, kesulitan membedakan antara biru dan hijau)
  6. Resiko gangguan pendengaran mendadak, maka terapi tadalafil perlu dihentikan secara mendadak
  7. Pasien perlu menginformasikan kondisi cacat penis, atau adanya riwayat ereksi berkepanjangan
  8. Pentingnya menghindari penggunaan tadalafil bersama senyawa nitrat atau nitrit organik
  9. Penggunaan bersama tadalafil dan obat-obat antihipertensi harus sangat berhati-hati
  10. Pentingnya rangsangan seksual untuk mencapai ereksi yang optimum setelah pemberian tadalafil
  11. Pentingnya menahan diri dari aktivitas seksual lebih jauh dan segera mencari pertolongan medis jika terjadi gejala penyakit kardiovaskuler pada saat awal dimulainya aktivitas seksual
  12. Segera dapatkan pertolongan medis jika terjadi gejala angina setelah penggunaan tadalafil
  13. Segera cari pertolongan medis jika ereksi berlangsung lebih dari 4 jam atau terasa sakit
  14. Pasien perlu mendapat pengertian bahwa tadalafil tidak melindungi terhadap penularan penyakit seksual seperti AIDS, pasien juga seharusnya mengerti tentang-tentang langkah-langkah pencegahan penularannya.

SEDIAAN

Tablet salut film Cialis® Lilly ICOS 5 mg, 10 mg dan 20 mg





Sumber: AHFS Drug Information


Diposting oleh
Label: