Sabtu, 17 November 2012

STIMULASI OTAK BAGI PENDERITA PARKINSON




Seorang pria berusia 72 tahun dengan riwayat 12 tahun penyakit Parkinson mengalami penurunan respon terhadap pengobatan yang diterimanya dan diskinesia (gangguan gerakan sukarela seperti kontraksi otot yang terus-menerus tanpa kendali). Selama beberapa tahun terakhir dia telah menerima beberapa rejimen obat untuk Parkinson termasuk inhibitor monoamin oksidase, amantadin, agonis dopamin dan karbidopa-levodopa. Dia menyatakan bahwa dengan rejimen yang sekarang ini diterima yaitu 1,5 tablet karbidopa-levodopa 25/100 setiap 2 jam, dia mengalami pengurangan yang nyata pada gejala tremor, kekakuan, bradikinesia dan perbaikan yang substansial pada kemampuannya untuk berjalan. Meskipun dalam hal ini dia memerlukan penyesuaian dosis dan interval pemberian obat. Selain itu pasien ini juga melaporkan adanya diskinesia bagian tubuh sebelah kanan yang parah selama 4 jam perhari. Sedangkan gejala pada bagian tubuh sebelah kiri relatif ringan dan tidak mengganggu aktivitas hariannya. Aktivitas kognisi sangat baik, pemeriksaan neurologis dinyatakan normal dan tidak memiliki gangguan medis lain selama hidupnya. Neurolog yang menangani pasien ini merujuknya pada seorang ahli bedah saraf untuk mempertimbangkan perlunya stimulasi otak-mendalam.

PROBLEM KLINIS


Penyakit Parkinson biasanya berkembang pada kelompok usia 55-65 tahun dan 1-2% diantaranya terjadi pada usia diatas usia 60 tahun. Prevalensinya lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan pada perempuan. Manivestasi yang umum pada pergerakan tubuh diantaranya adalah:
  • Termor saat istirahat 
  • Suara yang melembut 
  • Tulisan tangan kecil (mikrografia)
  • Kekakuan (rigiditas)
  • Lambatnya gerakan (bradikinesia)
  • Langkah menyeret
  • Gangguan keseimbangan
Tremor saat istirahat merupakan gejala klasik dari penyakit Parkinson ini. Penyakit Parkinson juga menyebabkan terjadinya banyak manivestasi klinis lain yang bersifat nonmotorik seperti:
  • Gangguan mood (depresi, kecemasan dan apatis)
  • Gangguan kognisi (disfungsi lobus frontal, gangguan memori dan demensia)
  • Gangguan tidur (penyakit tidur dan apnea)
  • Disfungsi otonomik (disfungsi seksual, masalah pencernaan dan orthostasis)
Sepertiga dari pasien Parkinson akan berhenti bekerja dalam kurun waktu 1 tahun setelah diagnosa tersebut dinyatakan. Biaya obat dalam pengobatan Parkinson berkisar antara 1000-6000 USD perpasien pertahun. Sedangkan biaya perawatan berkisar antara 2000-20000 USD perpasien pertahun. Resiko kematian untuk setiap kasus gangguan kesehatan rata-rata meningkat dua kali lipat pada pasien dengan Parkinson. Rujukan pasien Parkinson ke neurologis telah mengurangi tingkat mortalitas, morbiditas dan penempatan pasien di panti-panti jompo.

PATOFISIOLOGI DAN EFEK TERAPI


Penyakit Parkinson adalah sindrom neurodegeneratif yang melibatkan banyak sirkuit saraf motorik dan nonmotorik di ganglia basal. Perekaman fisiologis pada manusia dan hewan menyebabkan banyak gangguan sinyal otak terhadap cahaya yang mendukung berkembangnya penyakit ini. Disfungsi pada loop talamokortikal motorik dan nonmotorik pada ganglia basal paralel maupun tersegregasi menghasilkan perubahan karakteristik pada tingkat penembakan neuron, pola penembakan, dan aktivitas sel otak.

Biasanya seorang penderita Parkinson mempunyai respon yang kuat terhadap satu atau beberapa obat. Namun setelah 5 tahun menjalani terapi obat tersebut, komplikasi pengobatan berkembang pada sebagian besar pasien. Komplikasi tersebut termasuk diskinesia dan fluktuasi "on-off" dari obat, dimana kadang secara tiba-tiba dan tak terduga kehilangan manfaat atas obat yang dikonsumsi menghilang yang ditandai dengan berkurangnya mobilitas, tremor, kekakuan dan manivestasi motorik dan nonmotorik lainnya. Beberapa gejala misalnya kesulitan bergerak, kesulitan bicara, kesulitan menelan dan kognisi dapat semakin resisten terhadap karbidopa-levodopa dan terapi obat lainnya. Pasien dengan gejala yang responsif terhadap levodopa merupakan kandidat yang potensial untuk stimulasi otak-dalam.

Stimulasi otak-dalam adalah teknik bedah dimana satu atau lebih elektroda melekat pada lead yang tertanam pada daerah tertentu diotak. Elektroda kemudian dihubungkan ke generator impuls yang memberikan rangsangan listrik ke jaringan otak untuk memodulasi atau mengganggu pola sinyal saraf pada wilayah yang ditargetkan. Dua situs tertentu diotak yang paling sering ditargetkan untuk stimulasi otak-dalam pada penderita Parkinson adalah inti subthalamus dan segmen internal globus pallidus. Keduanya merupakan inti ganglia basal yang mana banyak terjadi perubahan degeneratif pada pasien Parkinson ini.


Gambar 1. Implantasi Elektroda Stimulasi Otak-Dalam


Stimulasi otak-dalam bekerja pada sel dan serat yang terletak paling dekat dengan tempat ditanamnya elektroda. Dan pada banyak kasus menghambat sel-sel dan serat otak. Terapi ini mempengaruhi beberapa sirkuit talamokortal, jalur hilir dan struktur otak lainnya. Stimulasi otak-dalam mengubah laju pembakaran dan pola neuron individual pada ganglia basal. Listrik juga bertindak pada sinaps dan memicu astrosit untuk melepaskan gelombang kalsium yang kemudian mempromosikan rilis neurotransmiter lokal seperti adenosin dan glutamat. Akhirnya terapi ini akan meningkatkan aliran darah ke otak dan merangsang neurogenesis. Semua efek tersebut terjadi secara kumulatif diseluruh jaringan saraf yang besar dan meluas melampaui badan sel neuronal lokal dan akson yang terletak disekitar medan listrik. Dengan demikian dapat diketahui bahwa stimulasi otak-dalam bekerja pada medan listrik, molekul kimiawi otak dan berpengaruh pada jaringan otak lainnya. Namun masih belum jelas persis bagaimana pengaruh tersebut menyebabkan perubahan dalam gejala penyakit Parkinson, karena itu penerapan terapi ini lebih bersifat empiris.

Gambar 2. Efek Stimulasi Otak-dalam pada Jaringan Otak

BUKTI KLINIS


Telah ada 4 uji klinis terkontrol untuk menilai efektivitas terapi stimulasi otak-dalam ini. Tiga pengujian diantaranya membandingkan efektivitas stimulasi otak-dalam dengan terapi obat. Titik akhir pengujian dinilai dengan:
  1. Menilai kualitas hidup pasien dengan mengukur Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39; skor berkisar antara 0-100 dengan skor yang lebih tinggi menunjukan buruknya fungsi) 
  2. Keparahan gejala motorik selama pasien tidak mengkonsumsi obat yang dinilai dengan Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS-III; skor 0-108 dengan skor lebih tinggi menunjukan keparahan gejala)
  3. Jumlah jam per hari yang terlewati tanpa diskinesia, dimana pasien/responden diminta untuk mengisi buku harian diskinesia
Pada bagian pertama pengujian yang dilakukan di Jerman dan Austria, 156 pasien penyakit Parkinson mengalami gejala motorik yang persisten meskipun telah menerima terapi obat. Pada bulan ke 6 pasien tersebut menjalani stimulasi otak-dalam dan mengalami perbaikan gejala dengan rata-rata skor PDQ-39 (31.8 vs. 40.2) dan UPDRS-III (28.3 vs. 46.0).

Pengujian berikutnya dilakukan dengan melibatkan 255 pasien di Amerika Serikat dengan waktu 6 bulan tindak lanjut, pasien menjalani stimulasi otak-dalam inti subthalamus dan globus internal pallidus memperoleh rata-rata 4,6 jam waktu "on" perhari dibandingkan 0 jam pada kelompok terapi medis.

APLIKASI KLINIS


Penggunaan stimulasi otak dalam telah disetujui penggunaannya oleh Food and Drug Administration (FDA) sejak tahun 2002 sebagai terapi pendukung untuk mengurangi beberapa gejala penyakit Parkinson yang responsif terhadap levodopa namun tidak cukup dikendalikan dengan obat. Kebanyakan pemilihan terapi stimulasi ini didasarkan pada sifat gejala pada pasien dan kemungkinan respon terapi terhadap obat. Berikut daftar pasien Parkinson yang potensial terhadap terapi stimulasi otak-dalam adalah:
Kandidat utama
  • Pasien yang memberikan respon yang memadai terhadap terapi obat dopaminergik
  • Keberadaan fluktuasi on-off
  • Pengaruh kecacatan diskinesia terhadap kualitas hidup
  • Tremor yang resisten obat
  • Fungsi kognitif yang wajar
Kandidat Terbatas
  • Pasien dengan diskinesia parah dengan respon yang rendah terhadap dopaminergik
  • Adanya fluktuasi on-off dengan fungsi kognitif moderat
  • Adanya fluktuasi on-off dengan respon terhadap dopaminergik yang rendah
  • Pasien resisten terhadap obat tremor dengan disfungsi kognitif moderat
  • Pasien resisten terhadap obat tremor dengan respon yang rendah terhadap obat dopaminergik
Kandidat Lemah
  • Pasien dengan demensia yang parah
  • Pasien dengan disfungsi otonom yang parah
  • Pasien yang memberikan respon buruk terhadap terapi obat dopaminergik
  • Parkinsonisme atipikal (misal: degenerasi ganglionik kortikobasal, progressive supranuclear palsy, multiple system atrophy, dan dementia with Lewy bodies)
  • Penyakit kejiwaan tak stabil
  • Tak adanya perawat khusus
Biasanya gejala-gejala respon terhadap levodopa, tremor, fluktuasi on-off, dan diskinesia membaik dengan terapi stimulasi otak-dalam, sedangkan gangguan berjalan, keseimbangan, dan bicara cenderung meningkat atau bahkan memburuk. Pasien harus dipertimbangkan untuk menjalani terapi stimulasi otak-dalam hanya jika pasien tersebut menunjukan keberhasilan terapi saat diterapi dengan obat-obat parkinson (karbidopa-levodopa, agonis dopamin, inhibitor monoamin oksidase, dan amantadin)

Jika penyesuaian pengobatan tidak dapat mengontrol gejala Parkinson, maka skrining untuk dilakukannya terapi stimulasi otak-dalam perlu dilakukan. Skrining ini adalah sebuah proses multidisiplin yang melibatkan ahli saraf, ahli bedah saraf, neuropsikolog dan mungkin juga profesional kesehatan lainnya. Skrining ini dilakukan untuk menentukan profil resiko-manfaat dan pendekatan perawatannya.

Pendekatan standar untuk implantasi elektroda pada stimulasi otak-dalam memerlukan pencitraan otak yang detail sebelum prosedur dilakukan. Computed tomography (CT) atau  magnetic resonance imaging (MRI) dilakukan untuk menggambarkan target dan perangkat lunak komputer yang digunakan untuk menetapkan lokasi target melalui registrasi pada frame yang dipasang pada kepala atau penanda fiducial sebelum ditempatkan pada tengkorak.

Dalam kebanyakan kasus, anestesi umum tidak dilakukan selama implantasi elektroda. Obat parkinson dihentikan 12 jam sebelum prosedur, dan pasien tetap terjaga selama prosedur penilaian dan respon perilaku. Anestesi mungkin diperlukan untuk kasus-kasus tertentu misalnya pada anak-anak atau orang dewasa dengan tingkat kecemasan yang parah. CT Scan dan MRI selain berguna dalam menentukan wilayah target pemasangan elektroda juga berguna untuk menetapkan lintasan yang akan dipilih untuk menghindari pembuluh darah.

Sebuah lubang kecil pada tengkorak dibuat untuk menyisipkan mikroelektroda dan elektroda stimulasi otak-dalam quadripolar. Mikroelektroda dapat digunakan untuk mendapatkan rekaman elektrofisiologi yang dapat mengungkapkan karakteristik sinyal saraf pada wilayah target diotak. Selain itu, respon dari sinyal yang direkam dengan gerakan pasif anggota tubuh dapat mengonfirmasi hubungannya dengan fungsi motorik. Sebuah respon fisiologis berupa cahaya langsung yang diarahkan pada mata juga dapat membantu dalam menentukan lokasi saluran optik pada kasus dimana globus pallidus interna yang menjadi targetnya. Sekali tindakan stimulasi dilakukan, stimulasi terapeutik dapat diamati dengan menilai tanggapannya pada tremor, kekakuan, bradikinesia, serta menilai ambang yang menimbulkan efek samping.

Ketika lead stimulasi telah berada pada posisi yang tepat dan telah diuji, stimulasi tersebut kemudian dilekatkan pada tengkorak dengan perangkat fiksasi. Sebuah kabel penghubung menghubungkan lead stimulasi dan terowongan bawah kulit kepala dan leher menuju dinding dada anterior, dimana saku subkutan dibuat untuk menyisipkan generator impuls. Pada beberapa hal kabel penghubung dan generator impuls dilakukan sebagai prosedur yang terpisah dan dilakukan dalam kurun waktu 2-4 minggu setelah penyisipan elektroda. CT Scan atau MRI pascaoperasi atau luka bedah tertutup dilakukan untuk memastikan posisi akhir dari elektroda dapat diterima.

Stimulasi melalui penyisipan lead biasanya tertunda selama beberapa minggu setelah implantasi bedah yang memungkinkan resolusi edema otak disekitar elektroda. Pengaturan pulse-generator yang digunakan untuk stimulasi biasanya berfrekuensi tinggi (130-185 Hz) dengan lebar pulse 60-120 ╬╝sec  pada voltase mulai 2,0-5,0 V. Pengaturan tersebut sangat bervariasi antar pasien dan sering kali memerlukan penyesuaian stimulasi selama beberapa bulan. Dan bersamaan dengan itu pemberian obat dapat dikurangi, namun tentu saja hal ini tidak berlaku pada semua kasus. Durasi terapeutik dari terapi ini belum diketahui dengan jelas, namun diperkirakan pasien akan mengalami perbaikan selama 10 tahun.

Pada sejumlah kecil pasien, pasien dapat memilih terapi lesi (pallidotomy, thalamotomy, atau subthalamotomy) dan bukannya terapi stimulasi otak-dalam. Biaya, menajemen perangkat keras yang kompleks, resiko infeksi, dan masalah ketersediaan termasuk pertimbangan perjalanan menjadi faktor penting yang mendukung keputusan tidak dilakukanya terapi stimulasi otak-dalam dan beralih pada terapi lesi. Namun terapi lesi bilateral menunjukan berbagai resiko, sedangkan stimulasi otak-dalam memberikan keuntungan dalam hal programabilitas dan reversibilitas.

Biaya operasi stimulasi otak-dalam diperkirakan sekitar 28.000-50.000 USD dengan biaya tambahan sekitar 3000 USD sebagai biaya pemprograman dan penyesuaian.

Perangkat keras yang digunakan dalam terapi stimulasi otak-dalam biasanya tidak dibuang, kecuali pada kasus infeksi. Kegagalan terapi stimulasi otak-dalam ini biasanya disebabkan oleh:
  • Proses seleksi yang tidak tepat
  • Penempatan elektroda yang tidak tepat
  • Kurangnya perhatian pada perangkat pemprograman yang optimal
  • Pengobatan yang kurang memadai

EFEK SAMPING


Ada beberapa efek samping yang perlu mendapatkan perhatian khusus dalam hal terapi stimulasi otak-dalam ini. Efek-efek samping yang mungkin terjadi diantaranya:
  1. Infeksi. Efek samping ini merupakan efek samping yang paling mengkhawatirkan. Pada beberapa kasus infeksi memerlukan operasi lebih lanjut pada sekitar 15,2% kasus. Adanya infeksi ini mengharuskan pengambilan kembali perangkat keras yang telah dipasang dan terapi antibiotik sebelum dilakukan pemasangan perangkat penggantinya. 
  2. Perdarahan intrakranial. Perdarahan intrakranial terjadi pada sekitar 5,0% dari semua pasien, dan 1% pasien mengalami defisit permanen yang berakibat kematian 
  3. Kejang pascaoperasi juga dilaporkan terjadi pada 2,4% pasien.
  4. Efek samping neurologis dan neuropsikologis terkait stimulasi otak-dalam ini juga dilaporkan terjadi pada beberapa kasus. Efek ini biasanya terkait dengan implantasi perangkat yang mungkin memerlukan relokasi elektroda dan pada beberapa kasus bersifat permanen. Efek neurologis ini termasuk penurunan kognitif, defisit memori, kesulitan bicara, disequilibrium, disfagia, serta gangguan motorik dan sensorik. Sedangkan efek samping emosional dan psikologis diantaranya mania, depresi, apatis, tertawa, menangis, panik, ketakutan, kecemasan dan hasrat bunuh diri. Sehingga dalam hal ini diperlukan pemeriksaan kemungkinan hasrat bunuh diri, impulsivitas (misal; perjudian, belanja secara impulsiv, hiperseksualitas) dan sindrom disregulasi dopamin (kecanduan terkait penggunaan dopamin) yang harus dilakukan sebelum dan sesudah prosedur operasi.