Minggu, 23 Maret 2014

TRANSPLANTASI STEM CELL HEMATOPOIETIK



Konsep dasar mengenai transplantasi stem cell hematopoietik:

  1. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) adalah proses yang melibatkan infus intravena sel induk/sel punca (stem cell) hematopoietik dari pendonor kepada penerima, setelah pemberian kemoterapi dengan atau tanpa radiasi. Alasan dilakukannya tindakan ini adalah untuk membunuh sel tumor dengan meningkatkan dosis kemoterapi. Efek sistem imun juga dapat berkontribusi membunuh sel tumor yang diamati setelah dilakukannya HSCT alogenik.
  2. Sel induk hematopoietik yang digunakan dapat berasal dari resipien (autolog) atau berasal dari pendonor (alogenik). 
  3. Ketidakcocokan Human leukocyte antigen (HLA) pendonor dan penerima baik pada kelas I atau pun kelas II berkorelasi pada lokus dengan risiko kegagalan graft, graft-versus-host disease (GVHD), dan kelangsungan hidup. Donor yang cocok adalah pendonor yang memiliki kecocokan HLA-A, -B, -C, dan DRB1.
  4. Sel induk hematopoietik terdapat pada sumsum tulang, pembuluh darah perifer dan darah tali pusat. Karena kelangkaan dan kesamaannya dengan sel-sel lain maka akan sulit untuk mengisolasi dan mengukur sel-sel tersebut. Sel-sel induk mengekspresikan antigen CD34, dan sejumlah sel CD34+ yang berguna secara klinis sebagai sel induk.
  5. Karena keuntungan klinis dan ekonomi, sel darah perifer lebih banyak dimanfaatkan sebagai sel induk hematopoietik dibandingkan dengan sumsum tulang sebagai sel induk autologous dan alogenik.
  6. Tujuan penyiapan rejimen transplantasi myeloablatif ini adalah untuk membunuh sel tumor dan imunosupresi bagi resipien untuk mengurangi resiko penolakan graft (HSCT alogenik).
  7. Pengondisian rejimen intensitas rendah (termasuk nonmyeloablatif) dikembangkan untuk mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas graft-versus-tumor (GVT).
  8. Imunoterapi pasca transplantasi didasarkan pada efek GVT yang disebabkan oleh subset tertentu pada sel T yang bertanggung jawab pada pemberantasan sel-sel ganas. Imunoterapi pasca transplantasi meliputi penggunaan infus limfosit donor, imunomodulator sitokin, antibodi monoklonal, dan vaksin antitumor.
  9. Mortalitas terkait transplantasi alogenik HSCT berkisar antara 10-80% tergantung pada usia, pendonor dan status penyakit. Penyebab kematian diantaranya infeksi, toksisitas organ, dan GVHD. Penyebab paling umum setelah HSCT autologous adalah kekambuhan penyakit. Kematian terkait transplantasi umumnya kurang dari 5%, tergantung pada penyiapan rejimen, usia, dan status penyakit.
  10. Pengobatan GVHD akut sering kali tidak berhasil, dan sering kali justru menghasilkan komplikasi yang berakibat fatal. Pasien yang menjalani HSCT alogenik juga memerlukan terapi imunosupresif profilaksis, yang menghambat aktivitas dan atau proliferasi sel T. Rejimen profilaksis GVHD yang paling umum digunakan adalah siklosporin atau takrolimus dan metotreksat.
  11. Terapi awal baik pada GVHD akut maupun kronis adalah dengan pemberian prednison tunggal atau dikombinasi dengan siklosporin atau takrolimus.

HSCT adalah proses yang melibatkan adanya infus intravena hematopoietik dari donor yang kompatibel ke penerima, biasanya setelah pemberian dosis kemoterapi dosis tinggi. Sel-sel induk hematopoietik dapat diturunkan dari sumsum tulang, darah perifer dan darah tali pusat. Alasan penggunaan HSCT adalah untuk pengobatan penyakit ganas yang didasarkan pada hasil penelitian yang menunjukan bahwa pada umumnya pengobatan dengan antikanker berhubungan dengan respon imunosupresi sumsum tulang dan hal ini membatasi dosis kemoterapi yang dapat diberikan dalam batas aman. Meskipun dosis standar kemoterapi terbukti mampu memperpanjang harapan hidup banyak pasien kanker, namun kebanyakan pasien tersebut tidak sembuh dari penyakitnya. Infus sel induk hematopoietik memungkinkan pemberian kemoterapi dosis tinggi (hingga 10 kali dosis standar). Jika sel-sel tumor yang resisten pada dosis standar sensitif terhadap dosis tinggi kemoterapi, maka akan semakin banyak sel tumor yang terbunuh, dan kemungkinan sembuh juga meningkat. Namun dosis kemoterapi tidak dapat ditingkatkan tanpa batas karena risiko kematian yang disebabkan oleh faktor nonhematopoietik. Keberhasilan dan peningkatan penggunaan dengan pengurangan rejimen (termasuk pada nonmyeloablative transplants [NMT]) bahwa efek kekebalan juga berkontribusi membunuh sel tumor setelah HSCT alogenik.


Kemoterapi dosis tinggi yang diikuti dengan HSCT telah menjadi pilihan penting dalam pengobatan penyakit tumor ganas dan tak ganas. Diperkirakan sekitar 50-60 ribuan transplantasi dilakukan setiap tahunya diseluruh dunia. 40% diantaranya dilakukan di Amerika Utara. Jumlah transplantasi menurun dalam beberapa dekade terakhir karena penurunan transplantasi autologous untuk kanker payudara dan peningkatan inhibitor tirosin kinase untuk pengobatan leukemia myelogenous kronis. Namun penurunan ini juga diimbangi dengan peningkatan transplantasi darah tali pusat atau umbilical cord blood (UCB) pada pasien usia diatas 55 tahun.

HSCT umumnya berfokus pada pengobatan penyakit ganas, namun beberapa penyakit nonganas seperti anemia aplastik, talasemia, anemia sel sabit, gangguan imunidefisiensi dan gangguan genetik lain berpotensi disembuhkan dengan HSCT alogenik. Transplantasi juga berpotensi untuk mengobati penyakit yang mengancam nyawa seperti penyakit autoimun, rheumatoid artritis, multiple sklerosis dan sistemik serta lupus eritematosus sistemik.

DONOR DAN UJI HISTOKOMPATIBILITAS


Berbagai tipe donor digunakan dalam HSCT. Dalam transplantasi autologous pasien menerima sel induk hematopoietik mereka sendiri yang dikumpulkan dan disimpan sebelum terapi sitotoksik intensif dimulai. Sedangkan dalam tranplanstasi singeneyc, saudara kembar identiklah yang menjadi donornya dengan memberikan sebagian jaringan antigen yang umum. Kompatibiltas imunologi dievaluasi melalui studi antigen permukaan sel (human leukocyte antigens [HLAs]) yang dikode oleh gen major histocompatibility complex (MHC) yang terletak pada kromosom keenam. 6 gen HLA dikelompokan kedalam 3 kelas. Antigen kelas I dan II berfungsi sebagai antigen transplantasi utama, produk gen kelas III memiliki peran penting dalam sistem kekebalan tubuh. Lokus kelas utama pada kelas I pada manusia disebut sebagai HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Lokus utama pada kelas II disebut HLAD. Hampir semua antigen kelas I bernukleus dan berfungsi sebagai target utama limfosit T sitotoksik. Antigen kelas II biasanya hanya diekspresikan pada makrofag, limfosit B, limfosit T teraktivasi dan merupakan target utama limfosit T pembantu.

Gen HLA terkait erat satu sama lain dalam HMC dan umumnya diwariskan secara bersamaan. Rangkaian alel HLA terikat pada kromosom tunggal yang disebut haptoptype. Kombinasi dua haptoptype dari sang ayah diwariskan pada keturunannya dan menentukan genotipe individu keturunannya tersebut. Untuk lokus HLA tertentu, individu umumnya memiliki dua antigen yang berbeda yang menentukan genotipe mereka (contoh:  HLA-A2 dan HLA-A3, HLA-B44 dan HLA-B7, HLA-DR4  dan HLA-DR2).

Secara historis, lokus HLA yang paling penting dalam HSCT alogenik adalah HLA-A, HLA-B, dan HLA-D (atau HLA-DR [D-Terkait]. 

Ketidakcocokan HLA baik pada kelas I maupun II akan berisiko kegagalan graft, GVHD, dan risiko kematian. Donor paling umum untuk HSCT alogenik adalah HLA saudara kembar identiknya.

Pengumpulan Sel Induk Hematopoietik


Sel induk hematopoietik berfungsi sebagai sel induk semua sel darah termasuk eritrosit, leukosit dan trombosit. Sel-sel induk tersebut adalah sel-sel langka yang menyusun kurang dari 0,01% sel sumsum tulang. Isolasi dan pengukuran kuantitatif sel ini sulit dilakukan karena kelangkaan dan kemiripan bentuknya dengan sel-sel lainnya. Untuk alasan tersebut penandaan/marker diperlukan. Sel-sel induk hematopoietik diekspresikan dengan adanya antigen CD34 (sel CD34+). Sel induk CD34 adalah sel yang mengekspresikan sel induk hematopoietik dan sel progenitor lainnya.

Sel induk yang diperoleh dari sumsum tulang diperoleh dari anterior dan posterior puncak iliaka, dimana sang donor menerima anestesi umum. Prosedur ini memerlukan waktu kurang lebih 1 jam dan menghasilkan 200-1500 ml tergantung pada ukuran donor. Sumsum kemudian ditransfer kedalam kultur jaringan yang mengandung pengawet bebas heparin. Sumsum dikumpulkan dan dilewatkan melalui serangkaian peralatan stainles steel untuk memecah agregat partikel dan menghasilkan sel tunggal. Pada alloHSCT sel induk diberikan 12-24 jam setelah pemanenan. Sedangkan pada autoHSCT, sel induk sumsum tulang dapat disimpan dan dibekukan hingga saatnya diperlukan. Infus intravena sel induk sumsum tulang akan memasuki sirkulasi darah dan kemudian menuju rongga sumsum tulang. Penerima donor mungkin akan merasakan nyeri lokal penyuntikan dalam beberapa hari. Sedangkan risiko utama yang harus ditanggung oleh pendonor adalah risiko yang berhubungan dengan penggunaan anestesi umum.

Sel induk hematopoietik dalam darah perifer ditemukan dalam fraksi sel mononukleat dari sel darah putih (limfosit atau monosit) dan dikumpulkan melalui proses yang disebut leukapheresis atau apheresis. Dalam prosedur ini sekitar 9-14L darah diproses dalam beberapa jam untuk setiap sesi leukapheresis. Sebagian besar sel darah dikembalikan pada pendonor, dan setiap proses leukapheresis rata-rata menghasilkan 200 mL sel. Jumlah sel induk hematopoietik dalam darah perifer relatif sangat kecil, sehingga setidaknya diperlukan 6 sesi leukapheresis.

Selain pada sumsum tulang dan darah perifer, sel induk hematopoietik juga ditemukan pada UCB. UCB merupakan sumber sel induk yang menarik, karena sel induk dikumpulkan dari plasenta darah sehingga relatif tak ada risiko pada bayi maupun sang ibu serta risiko yang rendah akan adanya penularan penyakit. Kelemahan sumber ini adalah volume darahnya yang kecil hanya sekitar 60-150 mL. Namun kemungkinan jmlah sel induk hematopoietiknya cukup.


Pendekatan dan Eradikasi Sel Ganas


Rejimen Pengkondisian Myeloablatif


Hampir semua pasien yang akan menerima infus HSCT, pasien terlebih dahulu harus dikondisikan. Pasien dengan tumor ganas, tujuan penyiapan dan pengkondisian rejimen adalah untuk membunuh sebanyak mungkin sel myeloablatif. Rejimen pengkondisian myeloablatif umumnya meliputi obat antikanker dosis tinggi, dosis yang berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit dan risiko kematian. Pada alloHSCT, rejimen pengkondisian juga bertujuan untuk menekan sistem kekebalan tubuh penerima. 

Dalam beberapa rejimen pengkondisian, satu-satunya obat antikanker yang diberikan adalah siklofosfamid karena obat ini memberikan efek sitotoksik dan imunosupresif yang baik. Jika efek siklofosfamid dalam beberapa kasus kurang memadai, maka dapat ditambahkan obat lain seperti sitarabin (ara-C), busulfan, thiotepa, etoposid (VP-16), karboplatin, sisplatin, karmustin (BCNU), melphalan dan ifosfamid.

Total-body irradiation (TBI) sering kali digunakan sebagai rejimen pengkondisian sebelum transplantasi, terutama pada pasien dengan leukemia. Pada pasien dengan penyakit ganas, rejimen ini ditujukan untuk memberantas sel-sel ganas yang berada diwilayah yang tak terjangkau sirkulasi darah dan sitotoksik. TBI juga memiliki aktivitas imunosupresif yang signifikan. Standar rejimen TBI adalah 1000 cGY (1 cGY= 1 rad), yang merupakan lebih dari 2 kali dosis mematikan pada orang normal. Toksisitas akut TBI dapat berupa demam, mual, muntah, diare, mukosistis, dan pembengkakan kelenjar parotis. Komplikasi jangka panjang TBI dapat berupa katarak, keterbelakangan pertumbuhan, karsinogenesis, kemandulan permanen dan keganasan sekunder.

Leukemia


Kebanyakan pasien leukemia dengan alloHSCT dapat menerima dengan baik siklofosfamid dan TBI atau busulfan dan siklofosfamid. Ketika diberikan dengan TBI, dosis awal siklofosfamid biasanya 60 mg/Kg/hari diikuti TBI. TBI dapat diberikan dalam dosis tunggal atau difraksinasi dalam beberapa hari. Pada pasien leukemia limfositik akut (ALL), dosis TBI adalah 120 cGY yang diberikan tiga kali sehari mulai hari -7 hingga -5 (hari 0 adalah hari dilakukannya transplantasi) dan 2 kali perhari pada hari terakhir (hari -4). Setelah pemberian TBI, dua dosis siklofosfamid diberikan secara intravena sekali perhari pada hari -3 dan -2. 

Karena banyaknya risiko toksisitas akut dan kronis, diperlukannya peralatan khusus, dan kurangnya bukti yang menunjukan keunggulan TBI dibanding rejimen non TBI, maka kebanyakan protokol rejimen pengkondisian tidak lagi melibatkan penggunaan TBI. Sebagai penggantinya busulfan dan siklofosfamid yang lebih banyak digunakan. Dalam rejimen asli busulfan diberikan secara oral dengan dosis 1 mg/Kg setiap 6 jam (4 mg/Kg/hari) sebanyak 16 dosis pada hari -9 hingga -6, diikuti oleh 4 dosis siklofosfamid secara intravena sekali perhari dengan dosis 50 mg/Kg pada hari -5 hingga -2. KOnsentrasi plasma busulfan dipantau pada beberapa pusat karena beberapa studi menunjukan bahwa paparan sistemik berkorelasi dengan hasil dan rejimen pengkondisian busulan dan siklofosfamid yang tertarget akan memperbaiki keberhasilan terapi. Dosis busulfan intravena yang disetujui adalah 0,8 mg/Kg setiap 6 jam selama 4 hari. Kini juga tengah dikembangakan dosis intravena harian busulfan, sehingga memungkinkan penanganan pasien rawat jalan.

Limfoma


Berdasarkan pengalaman pada pasien dengan leukemia, siklofosfamid dan TBI adalah rejimen awal yang digunakan pada pasien limfoma hodgkin atau pun non-hodgkin, khususnya pada kasus alloHSCT. Sebagian besar rejimen pengkondisian autoHSCT untuk limfoma adalah agen alkilasi (siklofosfamid atau melphalan), karmustin dan etoposid. TBI umumnya tidak masuk dalam rejimen pengkondisian karena pasien biasanya telah menerima radioterapi sebelumnya. Rejimen pengkondisian yang diberikan pada kebanyakan pasien autoHSCT adalah rejimen CBV yang terdiri dari siklofosfamid, karmustin dan etoposid. Dalam rejimen asli siklofosfamid diberikan pada dosis 1,5 g/m2 pada hari -6 hingga -3, karmustin pada dosis 300 mg/m2 pada hari -6, dan etoposid 100 mg/m2 setiap 12 jam sebanyak 6 dosis pada hari -6 hingga -4. Beberapa modifikasi CBV juga telah dilakukan dengan mengubah dosis beberapa obat atau menambahkan atau menggantinya dengan obat lain termasuk sitosin arabinosida, etoposid, melphalan, lomustin dan thioguanin. Rejimen lain yang digunakan secara luas adalah BEAC (BCNU, etoposid, ara-C dan siklofosfamid), dan BEAM (BCNU, ara-C, etoposid dan melphalan). Tidak ada rejimen pengkondisian tunggal yang terbukti lebih unggul dari rejimen lainnya untuk limfoma.

Meskipun TBI biasanya tidak dimasukan dalam rejimen pengkondisian, namun sering kali pasien menerma radiasi tergantung jenis, lokasi dan luasnya penyakit. Alih-alih TBI, beberapa pasien menerima radiasi lokal dalam dosis tinggi ke daerah-daerah residual atau bulk penyakit. Banyak pasien limfoma hodgkin yang menerima radiasi thoraks sebagai terapi utama penyakit mereka, sehingga TBI biasanya dihindari pada pasien ini. Sebaliknya, sebagian besar pasien dengan indolen limfoma non-hodgkin menerima TBI sebagai bagian dari rejimen pengkondisian telah diketahui sensitivitas tumor tersebut terhadap radiasi dosis lemah. 

Salah satu kerugian TBI adalah banyaknya organ normal yang juga terpapar radiasi sebagaimana sel-sel tumor. Antibodi monoklonal CD20-radiolabeled akan memberikan harapan lebih banyak sel tumor yang terkena radiasi dan sebaliknya akan semakin sedikit sel normal yang terkena radiasi. 

Tumor Padat


Sebagian besar rejimen pengkondisian autoHSCT, menyertakan setidaknya satu agen alkilasi. Banyak rejimen yang mencakup lebih dari 1 agen alkilasi berdasarkan uji praklinis yang menunjukan adanya resistensi terhadap agen alkilasi tertentu tetapi tidak menunjukan adanya resistensi silang terhadap agen alkilasi lainnya. Obat antikanker lain yang memodulasi aktivitas agen alkilasi seperti etoposid adalah obat yang menarik dalam rejimen pengkondisian dosis tinggi. Agen non-alkilasi dengan aktivitas antitumor terutama pada tumor padat diantaranya adalah mitoxantrone, paclitaxel dan topotecan. 




Pustaka
Pharmacotheraphy Dipiro. 2008



Baca juga:






Senin, 17 Februari 2014

TERAPI DIET PADA PENDERITA HIPERTENSI



Seorang wanita berusia 57 tahun melakukan perawatan rawat jalan di fasilitas kesehatan untuk manajemen hipertensi. Dia tidak memiliki riwayat penyakit jantung, dan berat badannya meningkat hingga 15 Kg dalam kurun waktu 30 tahun terakhir. Tekanan darahnya 155/95 mmHg, dengan berat badan 86 Kg dan tinggi badan 165 atau dapat diketahui bahwa indeks masa tubuhnya adalah 31 dengan lingkar pinggang 98 cm. Level trigliserida serum 175 mg/dl, HDL-kolesterol 42 mg/dl, LDL-kolesterol 110 mg/dl dan glukosa 85 mg/dl. Profil klinis menunjukan adanya sindrom metabolik. Dia bukan seorang perokok, kebiasaan makanan tinggi karbohidrat, daging olahan, makanan dan minuman ringan yang mengandung gula dan natrium dan kurang mengkonsumsi buah-buahan dan sayur-sayuran. Dia tertarik untuk berubah ke gaya hidup sehat. Diet seperti apakah yang dapat disarankan untuknya?.

**********

Problem Klinis


Hipertensi didefinisikan sebagai kondisi dimana tekanan darah sistolik 140 mmHg atau lebih atau tekanan darah diastoliknya 90 mm Hg atau lebih. Morbiditas hipertensi meningkat pada orang-orang yang memiliki tekanan darah 115/75 mm Hg. Hipertensi lazim dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, infark miokard, gagal jantung, gagal ginjal dan berbagai kerusakan fungsi organ lainnya. Tekanan darah sistolik lebih dari 115 mm Hg adalah penentu risiko kematian akibat hipertensi.

Pada kurun waktu 1961-1990 tekanan darah masyarakat Amerika Serikat umumnya menurun, dan dalam interval 10 tahun pertama setelahnya risiko kematian akibat penyakit kardiovaskuler juga menurun. Skrining dan terapi hipertensi yang efektif mungkin yang menyebabkan terjadinya tren menguntungkan tersebut. Namun pada kurun waktu 1990-2002 rata-rata tekanan darah mereka meningkat. Asupan buah dan sayur serta kepatuhan terhadap pola hidup sehat menurun pada kurun waktu tersebut, dan prevalensi obesitas abdominal meningkat, kedua tren tersebut berimplikasi langsung pada meningkatnya prevalensi hipertensi. 

Diantara populasi negera-negara industri, prevalensi hipertensi meningkat secara signifikan. Di Amerika Serikat prevalensi hipertensi meningkat 10% pada kelompok usia 30an dan meningkat sekitar 50% pada kelompok usia 60 tahun atau lebih. Namun pada kelompok masyarakat tertentu termasuk vegetarian ketat dan orang-orang yang tingkat asupan natriumnya rendah tidak menunjukan tidak menunjukan adanya peningkatan tekanan darah yang berarti seiring meningkatnya usia mereka.

Strategi dan Bukti


Patofisiologi dan Efek Terapi


Hipertensi esensial adalah istilah yang menunjukan bahwa kondisi hipertensi tidak disebabkan oleh penyakit ginjal atau adrenal tertentu, seperti gagal ginjal kronis atau tumor adrenal. Mayoritas pasien hipertensi adalah kelompok hipertensi esensial. Patofisiologi terjadinya hipertensi esensial sangat kompleks. Terapi diet hipertensi menyarankan tiga hal pokok yaitu pola diet sehat, mengurangi asupan natrium dan mengurangi timbunan lemak dalam tubuh. Ketiga hal tersebut akan sangat mempengaruhi patofisiologi hipertensi pada banyak titik kontrol.

Asupan makanan yang tinggi natrium sangat berkorelasi dengan hipertensi. Masuknya natrium kedalam tubuh akan mengawali mekanisme autoregulasi tekanan darah, dimana asupan natrium yang meningkat akan menyebabkan peningkatan volume cairan ekstravaskuler, curah jantung, resistensi perifer dan pada akhirnya menyebabkan terjadinya peningkatan tekanan darah. Elevasi tekanan darah menyebabkan fenomena yang disebut sebagai tekanan natriuresis yang menyebabkan peningkatan tekanan perfusi ginjal dan menyebabkan peningkatan ekskresi cairan dan natrium. Pada kondisi hipertensi esensial, ekskresi natrium tersebut terganggu. Ini merupakan sebuah hipotesis yang menyatakan bahwa pada kebanyakan kasus hipertensi esensial terjadi karena adanya kelainan genetik yang melibatkan banyak macam gen yang bersifat individual, yang masing-masing gen tersebut berperan dalam penanganan kelebihan natrium dalam tubuh.

Selain itu, ada banyak faktor lain yang berperan pada patofisiologi hipertensi esensial. Terutama pada orang lanjut usia, beberapa arteri besar seperti aorta dan arteri karotis umumnya menjadi kurang elastis dan agak kaku sehingga meningkatkan tekanan darah sistolik. Proliferasi sel-sel otot polos dan disfungsi endotel pada pembuluh darah resistensi termasuk arteri kecil dan arteriol menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan resistensi perifer pembuluh darah. Meskipun pada sistem renin-angiotensin-aldosteron terjadi penekanan tekanan darah, aktivitas angiotensin II tetap meningkat secara lokal pada beberapa jaringan termasuk ginjal, endotel pembuluh darah dan kelenjar adrenal. Peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik mungkin juga dapat mempengaruhi terjadinya hipertensi. Faktor penuaan dan obesitas mempengaruhi patogenesis hipertensi melaui berbagai mekanisme.

Penurunan asupan natrium dan penurunan berat badan merupakan dua bentuk intervensi yang cukup efektif untuk menurunkan tekanan darah. Diet rendah natrium/garam akan mengurangi kerja ginjal untuk mengekskresikan natrium sehingga menormalkan volume darah. Pengurangan asupan natrium juga menyebabkan vasodilatasi arteri. Penurunan berat badan akan mengaktivasi sistem renin-angiotensi-aldosteron dan sistem saraf simpatis serta mengurangi retensi natrium. Penyusutan lemak perut meningkatkan fungsi saluran dan pembuluh perifer. 

Selain pembatasan asupan natrium dan penurunan berat badan, beberapa modifikasi diet lain secara kolektif yang dikenal dengan istilah "pola hidup sehat" juga terbukti mampu membantu mengatasi hipertensi. Meskipun mekanisme diet ini belum diklarifikasi, kepatuhan terhadap diet ini mampu mereset kurva tekanan natriuresis sehingga tekanan yang diperlukan untuk mengekskresikan natrium cukup rendah, mengurangi volume darah, mengurangi kekakuan aorta, dan meningkatkan vasodilatasi di jaringan resistensi kecil. Pola diet yang terbukti menurunkan tekanan darah adalah buah-buahan, sayuran, susu rendah lemak, biji-bijian, unggas, ikan, kacang-kacangan, minyak nabati yang mengandung asam lemak tak jenuh, serta rendah akan kandungan daging merah, dan makanan bergula tinggi. 

Bukti Klinis

Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) adalah sebuah lembaga yang banyak mengkaji tentang masalah-masalah diet yang dihubungkan dengan penanganan hipertensi.DASH telah melakukan penelitian terhadap 459 orang dewasa dengan tekanan darah sistolik kurang dari 160 mm Hg dan tekanan darah diastolik antara 80-95 mm Hg, 133 orang diantaranya menderita hipertensi, dan secara acak mereka dibagi dalam kelompok-kelompok dengan diet rata-rata orang Amerika Serikat, diet makanan kaya buah-buahan dan sayur-sayuran, serta kelompok diet kombinasi kaya buah-buahan, sayuran, susu rendah lemak, dan jumlah natrium yang konstan. Setelah 8 minggu, orang dengan hipertensi yang diet kaya buah-buahan dan sayur-sayuran mengalami penurunan tekanan sistolik dan diastolik masing-masing 7,2 dan 2,8 mm Hg. Sedangkan pada kelompok diet kombinasi menghasilkan penurunan yang lebih besar yaitu 11,4 dan 5,5 mm Hg. Efek yang kurang jelas terlihat pada kelompok yang yang dari awal tidak menderita hipertensi.

Pada percobaan berikutnya DASH juga menganalisa pengaruh diet natrium pada penderita hipertensi. Pada percobaan sejumlah 412 peserta dikelompokkan kedalam 3 kelompok studi yaitu kelompok kelompok diet tinggi natrium, kelompok diet tingkat menengat natrium, dan kelompok diet rendah natrium, masing-masing kelompok menerima asupan natrium sebesar 3,5; 2,3 dan 1,2 gram natrium perhari selama 30 hari. Dari percobaan ini disimpulkan bahwa pengurangan asupan natrium menyebabkan penurunan tekanan sistolik dan diastolik secara signifikan.

Analisis sekunder menyarankan perlunya diet rendah natrium seiring peningkatan usia. Selisish tekanan darah sistolik sekitar 12 mm Hg terjadi antara kelompok usia 55-76 tahun dibandingkan dengan kelompok usia 21-41 tahun dimana kedua kelompok usia tersebut sama-sama mengkonsumsi makanan tinggi natrium seperti halnya diet orang Amerika Serikat pada umumnya. Sebaliknya, tekanan darah sistolik relatif sama pada semua kelompok umur jika mereka sama-sama melakukan diet rendah natrium.

Perempuan, warna kulit hitam, dan orang dengan sindrom metabolisme memberikan respon penurunan tekanan darah sistolik yang lebih rendah terhadap diet rendah natrium.

DASH juga mempelajari tentang diet pengurangan jumlah karbohidrat untuk mencegah penyakit jantung. Diet ini meliputi diet tinggi lemak tak jenuh dan diet tinggi protein. Dibandingkan dengan diet tinggi karbohidrat, diet tinggi protein rata-rata menurunkan tekanan darah sistolik sebesar 3,5 mm Hg dan diastolik sebesar 2,4 mm Hg. Sedangkan diet tinggi lemak tak jenuh mampu menurunkan tekanan sistolik dan diastolik masing-masing 2,9 dan 1,9 mm Hg. Efek penurunan tekanan darah tak jelas terlihat pada kelompok peserta non hipertensi.






Selasa, 04 Februari 2014

DISFUNGSI EREKSI


Seorang pria berusia 65 tahun datang berkonsultasi ke sebuah klinik kesehatan dengan keluhan ketidakmampuannya mempertahankan ereksinya selama melakukan hubungan seksual. Riwayat kesehatannya meliputi hipertensi yang terkontrol dengan baik, dan penyakit arteri koroner stabil. Dia merokok satu bungkus per hari. Obat-obatan yang dikonsumsinya meliputi atenolol dan aspirin dosis rendah (80 mg/hari). Pada pemeriksaan fisik diketahui bahwa indeks massa tubuhnya 31, pemeriksaan fisik lainnya tampak normal, dengan organ genitalia eksternal normal dan tidak ada gejala kerontokan rambut. Bagiamanakah seharusnya pasien ini di terapi?.

***********

Problem Klinis


Disfungsi ereksi didefinisikan sebagai ketidakmampuan yang konsisten untuk mencapai dan mempertahankan ereksi penis yang berkualitas yang memungkinkan terjadinya hubungan seksual (intercouse). Prevalensi kondisi ini meningkat seiring peningkatan usia. Dari sebuah studi diketahui bahwa pada kelompok pria berusia 40-49 tahun prevalensi disfungsi ereksi lengkap atau parah sekitar 5%, sedangkan prevalensi disfungsi ereksi moderat sebesar 17%, sedangkan pada kelompok usia 70-79 tahun prevalensinya masing-masing adalah 15% dan 34%. Diperkirakan bahwa prevalensi disfungsi ereksi pada tahun 2025 akan meningkat sebesar 322 juta kasus diseluruh dunia.

Awalnya disfungsi ereksi dianggap sebagai gangguan psikogenik dan diabaikan oleh para penyedia layanan kesehatan. Dan baru-baru ini diketahui bahwa ada banyak faktor fisiologis yang menyebabkan kondisi tersebut dan berpotensi untuk diterapi untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.


Faktor-faktor Fisiologis


Fungsi seksual adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak faktor biologis dan fisiologis. Ereksi dihasilkan dari kerja kombinasi antara neurotransmisi dan respon otot halus vaskuler yang menyebabkan peningkatan aliran arteri. Nitrat oksida yang dihasilkan dari neuron nonkolinergik, nonadrenergik parasimpatik dan sel endotel memicu riam molekuler yang menghasilkan relaksasi sel otot polos. Proses ini menyumbat balik vena dan menyebabkan ereksi. 

Kondisi-kondisi yang berhubungan dengan disfungsi ereksi diantaranya sindrom metabolisme, gejala-gejala pada saluran kemih bawah seperti benign prostate hiperplasia (BPH), penyakit kardiovaskuler dan kondisi neuropatologis pusat (misal penyakit Parkinsons, stroke iskemik atau pun hemoragik), kebiasaan merokok (prevalensi disfungsi ereksi 2 kali lebih besar pada kelompok perokok dibanding dengan yang tidak merokok), diabetes mellitus dan gangguan endokrin lainnya termasuk hipogonadisme dan hiperprolaktinemia. Atherosklerosis berhubungan dengan disfungsi endotel dan perkembangan sirkulasi pada penis. 

Faktor-faktor risiko disfungsi ereksi:
  1. Sindrom metabolik. Sindrom metabolik dapat menyebabkan disfungsi endotelial dan penurunan regulasi pada enzim nitrat oksida sintetase. Kondisi ini dapat diterapi dengan diet, olahraga dan penurunan berat badan.
  2. Benign Prostate Hiperplasia (BPH). BPH dapat menyebabkan penurunan kadar nitrat oksida pada penis, kandung kemih dan prostat. Kondisi ini dapat diterapi dengan pemberian inhibitor PDE5.
  3. Penyakit kardiovaskuler. Penyakit kardiovaskuler memungkinkan terjadinya disfungsi endotelial pada pembuluh darah penis. Penggunaan PDE5 Inhibitor pada kelompok pasien ini harus sangat berhati-hati, dan penggunaannya dikontraindikasikan bila digunakan bersama nitrat.
  4. Perokok. Kebiasaan merokok dapat mengakibatkan disfungsi endotelial, atherosklerosis dan overaktivitas simpatomimetik. Kebiasaan merokok harus dihentikan pada kondisi ini.
  5. Kondisi neurologis pusat. Kondisi ini menyebabkan adanya penurunan kontrol pada proses proerektil pada sistem syaraf pusat. Kondisi ini memerlukan terapi medis.
  6. Cedera korda spinalis (tulang belakang). Tingkat keparahannya tergantung pada lokasi dan luas cedera/lesi tulang belakang tersebut. Penggunaan inhibitor PDE5 dapat digunakan untuk mengatasi kondisi ini.
  7. Depresi sosial atau stres dalam pernikahan. Mekanisme terjadinya kondisi ini belum diketahui. Konseling dan perubahan gaya hidup ( misal: penurunan berat badan dan olahraga) serta pengobatan medis mungkin dapat membantu mengatasi kondisi ini.
  8. Kondisi endokrinologis. Kondisi ini terjadi karena adanya gangguan pada regulasi sintesis nitrit oksida yang termediasi testosteron. Dimana rendahnya kadar testosteron pada penderita hiperprolaktinemia menyebabkan perubahan pada aksis hipofisis-hipotalamus.
  9. Diabetes mellitus. Disfungsi ereksi terjadi karena vaskulopati dari disfungsi endotelial dan neuropati autonomik. Pada kondisi ini diperlukan terapi terhadap diabetes mellitus tersebut.

Selain karena faktor-faktor risiko diatas, disfungsi ereksi juga dapat disebabkan oleh penggunaan berbagai obat-obatan berikut:
  • Diuretik; tiazid dan spironolakton
  • Obat-obat antihipertensi; pemblok kanal kalsium, pemblok reseptor beta, metildopa, klonidin, reserpin dan guanetidin.
  • Obat-obat jantung atau kolesterol; digoksin, gemfibrozil dan klofibrat
  • Antidepresan; Selective serotonin-reuptake inhibitors (SSRI), antidepresan trisiklik, litium, dan inhibitor monoamin oksidase.
  • Transquilizer; butirofenon dan fenotiazin
  • Antagonis H2; ranitidin, simetidin
  • Hormon; estrogen, progesteron, kortikosteroid, luteinizing hormone–releasing hormone agonists, 5α-reductase inhibitors, cyproterone acetate
  • Agen sitotoksik; metotreksat
  • Immunomodulator; Interferon-α
  • Agen antikolinergik; disopiramid, antikonvulsan
  • Obat-obat terlarang; alkohol, kokain

STRATEGI DAN BUKTI


Evaluasi


Disfungsi ereksi dapat merupakan gejala akan adanya masalah medis yang serius. Evaluasi harus dimulai dengan melihat riwayat medis, sejarah psikososial dan seksual pasien. Penelusuran riwayat medis harus mencangkup semua peristiwa yang mempengaruhi pembuluh darah dan fungsi neurologis, seperti trauma panggul, operasi dan iradiasi. Mengingat adanya keterkaitan antara sindrom saluran kemih bawah dan disfungsi ereksi, maka pasien juga perlu mendapat pemeriksaan pada gangguan saluran kemih, misalnya dengan malakukan penilaian International Prostate Symptom Score, penilaian tersebut memiliki nilai skor 0-35, skor 9-18 menunjukan adanya gejala moderat. Penggunaan obat-obatan, alkohol, kebiasaan merokok dan kemungkinan penyalahgunaan obat-obatan tertentu juga harus diperhatikan. Waktu terjadinya disfungsi ereksi itu sendiri juga harus dinilai; apakah disfungsi ereksi tersebut terjadi secara bertahap atau berkembang secara progresif. Disfungsi ereksi lengkap yang terjadi secara tiba-tiba tanpa adanya trauma atau penyebab lain yang jelas menunjukan kemungkinan disfungsi ereksi tersebut karena faktor sosial atau psikologis.

Pada evaluasi ini, baik pasien maupun pasangannya harus diwawancarai mengenai sejarah kehidupan seksual mereka. Disfungsi ereksi harus dibedakan dari gangguan seksual lainnya seperti ejakulasi dini. Faktor-faktor seperti orientasi seksual dan tingkat ketergangguan pasien terhadap disfungsi ereksi tersebut, kecemasan dalam kerja dan gangguan teknis seksual harus ditangani. 

Pada pemeriksaan fisik, tanda-tanda hipogonadisme (termasuk testis kecil, ginekomastia dan berkurangnya pertumbuhan rambut tubuh dan jenggot) harus diperhatikan. Selain itu, pemeriksaan colok dubur dan penilaian tonus spingter anus dan refleks bulbocavernous disarankan dilakukan. Nadi perifer juga harus dipalpasi untuk memeriksa tanda-tanda penyakit vaskuler.

Pedoman praktis merekomendasikan dilakukannya pengukuran kadar testosteron pagi pada pria dengan disfungsi ereksi, meskipun ambang testosteron yang memadai untuk mempertahankan ereksi belum diketahui dan mungkin tergantung oleh faktor-faktor lain misalnya tingkat hormon prolaktin dan luiteinezing. Pengukuran kadar glukosa, lipid, hitung darah lengkap,dan tes  fungsi ginjal juga sangat direkomendasikan. Penilaian vaskuler yang didasarkan pada injeksi prostaglandin E1 pada penis, dupleks ultrasonografi, biotesiometri, dan pembengkakan penis nokturnal tidak direkomendasikan pada pemeriksaan rutin namun dapat membantu, terutama pada pilihan terapi dengan pembedahan.

Terapi


Terapi-terapi yang dapat diterapkan untuk mengatasi disfungsi ereksi dapat berupa terapi oral dengan inhibitor fosfodiesterase tipe 5 (PDE5), terapi injeksi, terapi testosteron, perlengkapan penis, dan psikoterapi. Data terbatas menunjukan bahwa pengobatan faktor-faktor risiko yang mendasari dan penyakit penyerta misalnya dengan penurunan berat badan, olahraga, penurunan tingkat stres, dan menghentikan kebiasaan merokok dapat membantu meningkatkan kemampuan ereksi. 

Inhibitor PDE5
Pemberian terapi oral dengan PDE5 dianggap sebagai terapi lini pertama disfungsi ereksi. Agen ini meningkatkan kemampuan ereksi dengan meningkatkan level cyclic guanosine monophosphate (cGMP) penis sehingga sel-sel otot polos dapat relaksasi.

Dari sebuah metaanalisis diketahui bahwa sildenafil secara signifikan meningkatkan proporsi laki-laki untuk melakukan hubungan seksual dengan sukses (dosis 100 mg). 

Tidak ada data pendukung yang kuat yang menunjukan keunggulan satu PDE5 dibanding lainnya. Perbandingan efikasi antara berbagai agen dalam kelas ini sangat terbatas, pengecualian pada pasien yang tidak memberikan repon terhadap tadalafil dan vardenafil karena perbedaan subyek penelitian seperti kebiasaan merokok, fungsi dasar ereksi, ras dan usia. Tadalafil (dosis 10 mg atau 20 mg) secara signifikan meningkatkan fungsi ereksi (diukur dengan Indeks Fungsi Ereksi Internasional) dan secara signifikan meningkatkan proporsi upaya seksual yang mengarah intercourse yang sukses (34% pada dosis 10 mg dan 46% pada dosis 20 mg). Demikian pula pada penggunaan vardenafil baik pada dosis 5 mg, 10 mg maupun 20 mg.



Tadalafil (Cialis)



Vardenafil (Levitra)

Beberapa pasien mungkin tidak memberikan respon terhadap inhibitor PDE5 karena beberapa kemungkinan. Beberapa pasien mungkin juga tidak akan mampu mentolerir efek samping yang ditimbulkannya terutama vasodilatasi pada jaringan non penis. Abnormalitas penglihatan adalah efek samping lain yang mungkin ditimbulkannya, efek samping ini bersifat sementara dan tidak signifikan secara klinis, pada penggunaan sildenafil. Kekhawatiran efek samping yang justru lebih serius adalah kemungkinan neuropati optik iskemik anterior nonarteritik.

Kekhawatiran lain adalah sehubungan dengan kemungkinan disfungsi ereksi berhubungan dengan penyakit arteri koroner, ada kemungkinan bahwa terapi dengan inhibitor PDE5 justru akan memicu iskemia koroner. Terapi disfungsi ereksi dengan metode pendekatan apa pun mungkin akan beresiko meningkatkan infark miokard karena adanya peningkatan penggunaan energi fisik selama melakukan hubungan seksual, hal ini terjadi karena adanya peningkatan aktivitas simpatik, tekanan darah dan laju alir jantung. Penggunaan bersama inhibitor PDE5 dan nitrat akan beresiko menyebabkan hipotensi, sehingga penggunaanya secara bersamaan dikontraindikasikan. 

Panduan terapi disfungsi ereksi pada pasien dengan penyakit arteri koroner adalah:
  1. Pada pasien penyakit arteri koroner risiko rendah, yaitu kelompok pasien dengan kriteria: penyakit arteri koroner asimptomatik dan faktor risiko kurang dari 3, hipertensi terkontrol, angina stabil ringan, revaskularisasi koroner yang baik, tanpa adanya komplikasi infark miokard sebelumnya, penyakit katup ringan, dan gagal jantung kongestif (disfungsi ventrikel kiri baik dengan atau tanpa NYHA kelas 1). Pada kasus ini penggunaan inhibitor PDE5 dimungkinkan.
  2. Pasien penyakit arteri koroner dengan faktor risiko menengah, yaitu kelompok pasien dengan kriteria; penyakit arteri koroner dengan faktor risiko lebih dari atau sama dengan 3, angina sedang, infark miokard dalam kurun waktu 2-6 minggu terakhir, disfungsi ventrikel kiri atau gagal jantung kongestif (NYHA kelas II), dan sisa gejala nonkardiak dari penyakit arterosklerosis seperti cedera serebrovaskuler atau depolarisasi ventrikel. Pada kondisi ini pasien memerlukan evaluasi lebih lanjut oleh kardiologis.
  3. Pasien penyakit arteri koroner dengan faktor risiko tinggi, yaitu kelompok pasien dengan kriteria: angina tak stabil, hipertensi tak terkontrol, gagal jantung kongestif (NYHA kelas III dan IV), baru mengalami infark miokard (kurang dari 2 minggu), aritmia berisiko tinggi, hipertrofik obstruktif atau kardiomiopati lainnya, dan penyakit katup sedang hingga berat. Pada kondisi ini tak ada terapi untuk disfungsi ereksi hingga status jantung benar-benar stabil.

Terapi Injeksi
Injeksi intrakavernosa atau transuretra obat vasoaktif juga dapat digunakan untuk terapi disfungsi ereksi. Alprostadil adalah bentuk stabil dari prostaglandin E1 yang meningkatkan konsentrasi adenosin monofosfat siklik (cAMP) dan mengurangi konsentrasi kalsium intraseluler sehingga merelaksasi otot polos. Kemanjuran injeksi intrakavernosa alprostadil lebih dari 70%. Trimix, sebuah produk obat kombinasi antara prostaglandin E1 phentolamine (antagonis α1-adrenergik) dan papaverine (inhibitor fosfodiesterase nonspesifik) digunakan pada terapi disfungsi ereksi jika terapi dengan injeksi prostaglandin E1 saja gagal. Respon terapi gabungan ini sekitar 90%.

Pemberian alprostadil dalam sediaan supositoria dikenal dengan istilah medicated urethral system for erection (MUSE) adalah metode lini kedua injeksi penis dimana obat diserap melalui mukosa uretra kedalam korpus kavernosum. 

Pada terapi ini risiko priapisme relatif kecil (sekitar 1%). Efek samping rasa sakit pada penis terjadi pada beberapa pasien yang menerima suntikan kedua (sekitar 5%), kaki sakit dan sensasi terbakar pada uretra juga dilaporkan pada penggunaan MUSE. Fibrosis penis jarang terjadi. Terapi ini dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat priapisme, penyakit sel sabit, multiple myeloma, dan trombositopenia terutama pada penggunaan MUSE. 


Terapi Testosteron
Terapi penggantian hormon dengan testosteron umumnya direkomendasikan pada pria dengan disfungsi ereksi dengan tingkat bioavailabilitas testosteron yang rendah. Perbaikan kondisi disfungsi ereksi secara signifikan terjadi pada laki-laki dengan hipogonadisme yang diobati dengan testosteron. Terapi testosteron transdermal memberikan respon klinis yang lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian secara intramuskular  atau oral (80,9%; 51,3% dan 53,2%).

Pria yang menerima terapi testosteron harus dievaluasi selama 1-3 bulan pertama terapi dan setidaknya setiap tahun setelahnya. Evaluasi harus meliputi pemeriksaan kadar testosteron, fungsi ereksi dan efek samping yang mungkin timbul termasuk ginekomastia, apnea, perkembangan gejala saluran kemih bawah akibat BPH, kanker prostat, penurunan kadar HDL kolesterol serum, eritrositosis, peningkatan level enzim hati dan penurunan fertilitas. Reevaluasi periodik harus meliputi pemeriksaan darah lengkap dan pengukuran antigen spesifik prostat serta uji colok dubur. Terapi harus dihentikan jika pasien tidak memberikan respon dalam kurun waktu tiga bulan.

Perangkat Penis
Penggunaan perangkat penis direkomendasikan jika pasien tidak memberikan respon terhadap terapi yang disebutkan diatas atau dikontraindikasikan baik pada penggunaan obat atau terapi injeksi. 

Perangkat vakum ereksi menyebabkan kekakuan penis dengan cara vakum yang memerangkap darah dalam penis dimana karet gelang diposisikan disekitar dasar penis. Diperkirakan sekitar 35% pria puas dengan metode ini. 

Perangkat penis palsu lebih umum digunakan, dimana diperlukan tindakan pembedahan untuk mengimplantasikannya kedalam penis. Ada dua tipe penis palsu yaitu penis lunak dan tiup. Pemilihan tipe penis palsu ini tergantung pada kondisi pasien.

Psikoterapi
Terapi psikoseksual melibatkan berbagai teknik seperti halnya: fokus pada sensasi (pijat alat kelamin), latihan kesadaran sensorik, koreksi kesalahpahaman mengenai seksualitas, dan terapi kesulitan antarpribadi (komunikasi terbuka masalah seks, penjadwalan keintiman fisik dan intervensi perilaku). Pendekatan ini berguna bagi pasien disfungsi ereksi karena faktor psikogenik atau sosial.






Sumber