Sabtu, 10 Mei 2014

KERACUNAN DAN TOKSISITAS OBAT



PENGANTAR


Secara farmakologis, obat menawarkan terapi lengkap dengan paket sifat-sifat kimia dan karakteristiknya, mekanisme tindakan, respon fisiologis terhadap obat, dan penggunaannya secara klinis. Farmakologi bersimpangan dengan toksikologi saat respon fisiologis terhadap obat menyebabkan terjadinya efek samping. Toksikologi sering dianggap sebagai ilmu yang mempelajari tentang racun atau keracunan, namun toksikologi ini mengembangkan suatu definisi yang ketat sehubungan dengan masalah racun atau keracunan tersebut. Racun adalah setiap zat, termasuk obat yang memiliki kapasitas membahayakan organisme. Paracelsus (1493-1541) seorang dokter pada masa Renaissance mendefinisikan istilah racun dengan sebuah pertanyaan "Apa ada yang bukan termasuk racun?, pada dasarnya semua hal/zat adalah racun dan tidak ada satu zat pun yang tidak dapat menyebabkan keracunan. Dosislah yang semata-mata membedakan suatu zat itu racun atau bukan". Keracunan menunjukan adanya efek fisiologis yang merusak akibat paparan zat atau obat tertentu. Jadi secara umum dapat dinyatakan bahwa semua obat adalah racun yang potensial, dosis, kondisi individu, lingkungan dan faktor-faktor yang berhubungan dengan gen yang akan berkontribusi menentukan apakah obat tersebut memberikan efek racun atau tidak.

Beberapa senyawa kimia secara inheren dapat menjadi racun, seperti timah, yang tidak diketahui bagaimana peran fisiologisnya dalam tubuh namun dapat menyebabkan cedera neural bahkan pada tingkat paparan yang sangat rendah. Kebanyakan obat-obatan adalah racun pada ambang batas tertentu, pada dosis terapi obat memberikan efek yang menguntungkan, tetapi pada dosis yang lebih tinggi dapat menyebabkan keracunan. Sebagai contoh, besi merupakan nutrisi yang penting untuk sintesis heme dan berbagai fungsi fisiologis enzim, tetapi over dosis besi sulfat dapat menyebabkan disfungsi berbagai organ yang mengancam jiwa.

RESPON TERHADAP DOSIS


Evaluasi respon terhadap dosis atau dosis-efek sangat penting bagi seorang ahli toksikologi. Ada hubungan dosis-efek pada satu individu dan adapula hubungan dosis-efek quantal dalam suatu populasi. Dalam hubungan dosis-efek individual biasanya seseorang akan mengalami peningkatan efek seiring peningkatan dosis. Hubungan dosis-efek quantal adalah persentase kenaikan jumlah penduduk yang terpengaruh kenaaikan dosis. Fenomena dosis-efek quantal penting dalam nilai dosis mematikan median (lethal dose (LD) LD50) obat-obatan dan bahan kimia tertentu. 

LD50 ditentukan secara eksperimental, dengan memberikan obat atau bahan uji kepada marmut atau tikus (baik secara oral atau intraperitoneal) hingga dosis yang menyebabkan kematian pada 50% hewan uji.


Gambar 1
Grafik LD50


Gambar 2
Indeks Terapi

Kurva pada gambar 2 mengilustrasikan hubungan kurva dosis-efek quantal untuk efek terapi obat untuk menghasilkan dosis efektif median (effective dose (ED) ED50), yaitu konsentrasi obat yang mana menghasilkan efek yang diinginkan pada 50% populasi, dan kurva dosis quantal yang mematikan 50% populasi. Kedua kurva menghasilkan indeks terapi (therapeutic index = TI) yang menunjukan kuantisasi obat yang aman digunakan. Semakin tinggi nilai TI, maka semakin aman obat tersebut digunakan.

Setiap obat memiliki nilai TI tersendiri yang berkisar antara 1-2 hingga lebih dari 100. Obat dengan nilai TI yang rendah harus diberikan secara hati-hati. Obat dengan nilai TI rendah diantaranya glikosida jantung dan agen kemoterapi kanker. Obat dengan nilai TI yang tinggi menunjukan tingkat keamanannya yang juga tinggi, obat kelompok ini mencakup obat golongan antibiotik (misalnya penisilin), kecuali bila diketahui adanya reaksi alergi.

Penilaian keamanan obat dengan menggunakan parameter LD50 dan ED50 bukan tanpa kelemahan, karena parameter tersebut tidak menganggap bahwa lereng kurva efek terapi dan lethal mungkin berbeda.  Sebagai alternatif nilai ED99 (ED untuk 99% populasi) dibandingkan dengan LD1 (LD 1% populasi) dapat digunakan untuk menentukan nilai margin kemanan (margin of safety).

                        Margin of safety = LD1/ED99

FARMAKOKINETIK VS TOKSIKOKINETIK


Prinsip-prinsip farmakokinetik meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi. Sedangkan toksikokinetik didefinisikan sebagai farmakokinetik obat yang menghasilkan efek racun atau paparan yang berlebihan yang dapat berbeda secara signifikan setelah keracunan, dan perbedaan-perbedaan tersebut mungkin akan sangat mempengaruhi keputusan pengobatan dan prognosis. Mengkonsumsi obat dalam dosis yang lebih besar dapat mengakibatkan absorpsi obat yang berkepanjangan, mengubah komposisi protein darah yang mengikat obat tersebut serta merubah pula volume distribusi dan jalur metabolismenya. Saat terjadi kondisi yang dicurigai keracunan obat, maka perlu diketahui dua hal berikut:
  1. Berapa lama kondisi asimptomatik (penyerapan dan dinamika obat) harus dipantau?
  2. Berapa lama waktu yang diperlukan pasien untuk menunjukan gejala keracunan hingga kondisinya membaik (eliminasi obat dan dinamikanya)?

Absorpsi Obat


Aspirin merupakan penyebab tersering morbiditas dan mortalitas obat terkait over dosis penggunaanya. Dalam dosis terapi, aspirin mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu sekitar 1 jam. Namun dalam kondisi overdosis faktor-faktor fisiologi yang mempengaruhi obat tersebut kemungkinan berubah. Overdosis aspirin menyebabkan spasme katup pilorus yang menyebabkan penundaan aspirin memasuki usus halus. Aspirin, terutama dalam bentuk salut enterik saling bergabung sehingga mengurangi luas permukaan penyerapan. Konsentrasi puncak salisilat dalam plasma mungkin akan tercapai dalam waktu 4-35 jam setelah menelan aspirin.

Eliminasi Obat


Pada dosis terapi, asam valproat memiliki waktu paruh (t1/2) sekitar 14 jam. Keracunan asam valproat dapat menyebabkan koma. dalam memprediksi durasi koma,  penting untuk mempertimbangkan bahwa setelah over dosis proses metabolisme orde pertama menjadi jenuh dan t1/2 eliminasi dapat berlangsung antara 30-45 jam. 

Obat-obat yang memberikan manivestasi overdosis dalam waktu 4-6 jam diantaranya:
  • Parasetamol
  • Aspirin
  • Obat-obat terlarang yang dikemas dalam paket karet atau plastik
  • Inhibitor monoamin oksidase
  • Sulfonilurea
  • Obat-obat sediaan lepas lambat
  • Hormon tiroid
  • Asam valproat
  • Antikoagulan warfarin
Obat-obat diatas yang tertelan bersamaan dengan agen yang memiliki aktivitas kolinergik, akan menunjukan penurunan motilitas usus dan menyebabkan keterlambatan mulai kerja (onset) obat.

TIPE-TIPE KERACUNAN OBAT


Dalam terapi, obat biasanya memberikan berbagai efek, namun biasanya hanya 1 efek terapi yang diharapkan sedangkan efek-efek lain tidak diharapkan dapat dianggap sebagai efek samping. Efek-efek samping ini biasanya mengganggu namun tidak membahayakan. Efek yang tidak diinginkan dan membahayakan dianggap sebagai efek toksik. 

Reaksi-reaksi yang Dipengaruhi Dosis


Efek toksik obat dapat dikelompokan sebagai efek farmakologis, patologis dan genotoksik. Biasanya keparahan toksisitas secara proporsional terkait dengan konsentrasi obat dalam tubuh dan durasi paparan. Overdosis obat adalah contoh toksisitas obat terkait dosis.

Toksisitas Farmakologis
Depresi sistem saraf pusat terkait penggunaan barbiturat dipengaruhi oleh dosis. Efek klinis berkembang mulai dari efek ansiolitik, sedasi hingga koma. Demikian pula tingkat hipotensi yang dihasilkan oleh nifedipin sangat dipengaruhi oleh dosis yang diberikan. Tardive dyskinesia adalah gangguan motorik ekstrapiramidal yang berhubungan dengan penggunan obat antipsikotik, tampaknya tergantung pada durasi paparan. Toksisitas farmakologi juga dapat terjadi ketika dosis yang diberikan tepat, misalnya pada kasus pasien yang diobati dengan tetrasiklin, sulfonamida, klorpromazin dan asam nalidiksat yang disebabkan adanya efek fototoksisitas oleh sinar matahari terhadap pasien.

Toksisitas Patologis
Parasetamol dimetabolisme menjadi glukoronida nontoksik dan sulfat terkonjugasi, dan metabolit yang sangat reaktif N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) melalui isoform CYP. NAPQI disebut sebagai senyawa biologis reaktif menengah yang sering timbul dari hasil metabolisme obat. Pada dosis terapi NAPQI mengikat glutation nukleofilik tapi dalam kondisi overdosis penipisan glutation dapat menyebabkan nekrosis hati patologis.


Gambar 3
Mekanisme Pembentukan NAPQI dari Metabolisme Parasetamol

Efek Genotoksik
Radiasi senyawa kimia yang mengion yang banyak terdapat dilingkungan dapat melukai DNA dan menyebabkan toksisitas mutagenik dan karsinogenik. Diduga banyak agen kemoterapi kanker yang potensial genotoksik.


Reaksi Alergi


Alergi adalah suatu reaksi merugikan yang diawali dengan sensitisasi suatu bahan kimia tertentu atau senyawa dengan struktur kimia yang mirip. Bahan kimia dengan berat molekul rendah menyebabkan reaksi alergi dengan membentuk produk metabolik yang biasanya bertindak sebagai hapten dengan menggabungkan protein-protein endogen membentuk antigen kompleks. Antigen tersebut menginduksi pembentukan antibodi, biasanya setelah periode laten setelah 1-2 minggu. Paparan berikutnya dengan senyawa kimia tersebut atau senyawa lain yang struktur kimianya mirip akan menyebabkan interaksi antigen-antibodi yang memprovokasi manivestasi khas alergi. Hubungan dosis-efek biasanya tidak jelas pada kasus reaksi alergi ini. Reaksi alergi dibedakan menjadi 4 kategori umum berdasarkan mekanisme keterlibatan imunologi.

Tipe I: Reaksi Anafilaktik
Reaksi anafilaktik diperantarai oleh antibodi IgE. Fc portion of IgE dapat mengikat reseptor pada sel mast dan basofil. Jika bagian Fab molekul antibodi mengikat antigen, berbagai mediator (seperti histamin, leukotrien dan prostaglandin) dilepaskan dan menyebabkan vasodilatasi, edema dan respon inflamasi. Sasaran utama dari reaksi ini adalah saluran gastrointestinal (alergi makanan), kulit (urtikaria dan dermatitis atopik), saluran pernafasan (rhinitis dan asma), dan pembuluh darah (syok anafilaktik). Respon ini cenderung berlangsung cepat setelah tantangan dengan antigen individu yang telah peka, kondisi ini disebut reaksi hipersensitif.

Tipe II: Reaksi Sitolitik
Reaksi alergi tipe II ini dimediasi oleh antibodi IgG dan IgM dan biasanya dikaitkan dengan kapasitas antibodi tersebut dalam mengaktifkan sistem komplemen. Jaringan utama reaksi sitolitik adalah sel-sel dalam sistem peredaran darah. Contoh respon alergi tipe II adalah anemia hemolitik yang disebabkan penisilin, quinidin yang menginduksi purpura trombositopenik, dan sulfonamida yang menginduksi granulositopenia. Untungnya, reaksi autoimun akibat obat umumnya mereda dalam waktu beberapa bulan setelah pengangkatan agen penyebab.

Tipe III: Reaksi Artrus
Reaksi alergi tipe III terutama dimediasi oleh antibodi IgG, mekanisme ini melibatkan satu generasi kompleks antigen-antibodi. Senyawa kompleks tersebut disimpan dalam endotelium pembuluh darah, dimana respon inflamasi destruktif yang disebut serum sickness terjadi. Fenomena ini kontras dengan reaksi alergi tipe II, dimana respon inflamasi yang disebabkan oleh antibodi diarahkan ke antigen jaringan. Gejala klinis serum sickness dapat berupa urtikaria, arthralgia atau arthritis, limfodenopati dan demam. Beberapa obat termasuk antibiotik yang biasa digunakan, dapat menyebabkan reaksi alergi ini. Reaksi ini biasanya berlangsung selama 6-12 hari dan gejala menghilang setelah penggunaan agen penyebab dihentikan.

Tipe IV; Reaksi Hipersensitivitas Tertnnda
Reaksi alergi ini dimediasi oleh sensitisasi limfosit T dan makrofag. Ketika sel-sel yang telah tersensitisasi mengalami kontak dengan antigen, sebuah reaksi inflamasi dihasilkan melalui produksi limfokin yang diikuti dengan masuknya netrofil dan makrofag. Contoh reaksi tipe ini adalah dermatitis kontak akibat keracunan ivy.

Reaksi Idiosinkratik


Idiosinkrasi adalah reaktivitas abnormal suatu bahan kimia yang khusus terjadi pada individu tertentu. Respon idiosinkrasi dapat berupa sensitivitas ekstrim terhadap suatu obat baik pada dosis rendah maupun tinggi. Reaksi ini dapat dihasilkan dari polimorfisme genetik yang menyebabkan perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik obat atau dari variabilitas ekspresi aktivitas enzim pada seseorang. 

Peningkatan insiden neuropati perifer terjadi pada pasien dengan defisiensi asetilasi isoniazid pada pengobatan tuberkulosis, perlambatan atau percepatan asetilator disebabkan oleh adanya polimorfisme N-asetil transferase. Banyak pria kulit hitam mengalami anemia hemolitik ketika mereka menerima primakuin untuk terapi malaria, individu tersebut mengalami kekurangan eritrosit dehidrogenase glukosa-6-fosfat. Resistensi genetik menyebabkan aksi koagulan warfarin dan menyebabkan perubahan pada vitamin K epoksida reduktase.

INTERAKSI OBAT


Pasien biasanya menerima lebih dari satu jenis obat, mengkonsumsi berbagai jenis makanan, serta kemungkinan menggunakan obat-obat bebas dan juga vitamin dan suplemen, hal ini memberikan potensi terjadinya interaksi. Interaksi obat dapat menyebabkan perubahan penyerapan, ikatan protein, tingkat biotransformasi yang berbeda serta ekskresi obat-obatan tersebut. Farmakodinamika obat dapat berubah karena adanya kompetisi pada tingkat reseptor, dan interaksi farmakodinamik non reseptor yang dapat terjadi ketika dua obat atau lebih memiliki mekanisme aksi yang serupa. Induksi atau inhibisi metabolisme obat oleh CYPs merupakan kondisi yang sangat mempengaruhi interaksi obat.

Interaksi Penyerapan


Suatu obat dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan absorpsi obat lain dari lumen usus. Ranitidin, suatu antagonis reseptor histamin H2, meningkatkan pH saluran gastrointestinal dan karenanya dapat meningkatkan absorpsi obat-obat basa seperti triazolam, Sebaliknya suatu sekuestran asam empedu kolestiramin menyebabkan penurunan konsentrasi serum dari propranolol secara signifikan dan menyebabkan penurunan khasiat.

Interaksi pada Ikatan Protein


Banyak obat-obatan seperti apirin, barbiturat, fenitoin, sulfonamida, asam valproat dan warfarin memiliki tingkat ikatan protein plasma yang tinggi, dan obat bebas yang tidak terikat protein plasma akan bekerja memberikan efek klinis. Obat-obat tersebut berpotensi menyebabkan toksisitas jika ikatan dengan protein plasma telah jenuh, dan menyebabkan terjadinya hipoalbuminemia, atau terjadi penggantian pengikatan protein oleh obat lain. Efek antikoagulan warfarin meningkat dengan adanya asam valproat jika kedua obat tersebut diberikan secara simultan.

Interaksi Metabolisme


Suatu obat dapat mempengaruhi metabolisme obat lain terutama pada CYPs hati. Parasetamol sebagian dimetabolisme oleh CYP2E1 menjadi NAPQI yang bersifat toksik, konsumsi etanol menginduksi secara kuat isoenzim 2E1 yang meningkatkan potensi keracunan akibat parasetamol. Antihistamin piperidin generasi ke dua (terfenadin, astemizol) telah dilarang penggunaannya karena obat tersebut dapat menyebabkan perpanjangan QT ketika obat tersebut diberikan bersama dengan makrolida.

Interaksi Ikatan pada Reseptor


Suatu obat dapat mempengaruhi metabolisme obat lain, hal ini terutama terjadi pada CYPs hati. Parasetamol sebagian diubah menjadi NAPQI yang toksik oleh CYP2E1. Penggunaan bersama parasetamol dan etanol akan memperbesar potensi toksik dari NAPQI karena akan menginduksi dengan kuat isoenzim 2E1. Demikian pula sejumlah antihistamin piperidin (terfenadin, astemizol) yang dapat mengalami perpanjangan interval QT jika digunakan bersamaan dengan makrolida.

Interaksi Pada Ikatan Protein


Buprenorfin adalah opioid yang memilik aktivitas parsial pada reseptor agonis dan antagonis. Obat ini digunakan sebagai analgesik, namun lebih sering digunakan pada pengobatan kecanduan narkotika. Obat ini mengikat reseptor opioid dengan afinitas tinggi, dan dapat mencegah euforia akibat penggunaan obat-obatan narkotika.

Interaksi pada Aksi Terapeutik


Aspirin adalah penghambat agregasi platelet sedangkan heparin adalah suatu koagulan, jika diberikan secara bersamaan maka dapat menimbulkan terjadinya perdarahan. Sulfonilurea menyebabkan hipoglikemia dengan cara merangsang pelepasan insulin pankreas, sedangkan biguanida (metormin) menyebabkan penurunan produksi glukosa hepatik, dan kedua golongan obat tersebut dapat digunakan secara bersamaan untuk mengontrol kadar glukosa darah penderita diabetes.
  • Interaksi obat dikatakan memiliki efek aditif jika efek gabungan kedua obat sama dengan jumlah dari efek dari setiap obat jika diberikan sebagai agen tunggal. 
  • Efek sinergis adalah efek dimana efek gabungan melebihi jumlah dari masing-masing obat jika diberikan secara tunggal. 
  • Potensiasi menggambarkan adanya penciptaan efek toksik suatu obat akibat adanya obat lain
  • Antagonisme adalah gangguan dari suatu obat dengan mekanisme kerja yang berbeda. Antagonisme obat dapat memberikan keuntungan terapi jika obat yang digunakan merupakan obat penangkal toksisitas obat lainnya. Antagonisme fungsional atau fisiologis terjadi ketika dua bahan kimia atau obat menghasilkan efek yang berlawanan pada fungsi fisiologis yang sama, ini adalah dasar paling mendukung pada pengobatan overdosis obat. Antagonisme kimia atau inaktivasi adalah reaksi antara dua bahan kimia yang saling menetralisir efek, seperti terlihat pada terapi khelasi. Antagonisme disposisional adalah perubahan disposisi zat (penyerapan, biotransformasi, metabolisme dan ekskresi) sehingga obat yang mencapai organ target tidak mencukupi. Reseptor antagonis memerlukan blokade efek obat dengan obat lain yang bersaing dilokasi reseptor yang sama.

EPIDEMIOLOGI REAKSI OBAT MERUGIKAN (ROM) DAN KERACUNAN OBAT


Keracunan dapat terjadi melalui berbagai mekanisme. Insiden reaksi obat yang merugikan yang serius dan fatal di rumah-rumah sakit di Amerika Serikat sangat tinggi. Diperkirakan sekitar 2 juta pasien rawap inap mengalami reaksi obat merugikan yang serius setiap tahunnya.

Kondisi-kondisi yang memungkinkan terjadinya keracunan:
  1. Toksisitas obat terapeutik
  2. Paparan eksplorasi oleh anak-anak muda
  3. Paparan lingkunan
  4. Pajanan
  5. Penyalahgunaan obat
  6. Kesalahan dalam pengobatan 
  7. Upaya bunuh diri
  8. Upaya meracuni orang lain
Obat-obat yang sering berhubungan dengan resiko kematian diantaranya:
  • Kokain
  • Opioid
  • Benzodiazepin
  • Alkohol
  • Antidepresan
Senyawa-senyawa yang paling sering berhubungan dengan risiko keracunan pada manusia:
  • Analgesik
  • Produk perawatan diri
  • Produk pembersih rumah tangga
  • Sedatif/ antipsikotik dan hipnotik
  • Benda asing
  • Sediaan obat lokal
  • Obat flu dan batuk
  • Antidepresan

Pencegahan Keracunan


Mengurangi Risiko Kesalahan Pengobatan (Medication Errors)
Upaya mengurangi kesalahan pengobatan dan ROM terbukti akan mampu mengurangi risiko keracunan terkait penggunaan obat. Kesalahan pengobatan atau medication errors (ME) dapat terjadi pada proses peresepan atau pun pada proses penggunaan obat tersebut, sedangkan ROM adalah cedera yang berhubungan dengan penggunaan obat. Secara umum penggunaan obat yang tepat atau rasional harus memenuhi kriteria:
  • Tepat obat
  • Tepat pasien
  • Tepat dosis
  • Tepat rute pemberian, dan
  • Tepat waktu pemberian
Praktik-praktik yang direkomendasikan untuk mengurangi ME dalam jangka pendek:
  1. Sistem distribusi unit-dose untuk pemberian obat-obat non gawat darurat
  2. Penyiapan larutan intravena oleh farmasis
  3. Memindahkan obat-obat berbahaya (seperti KCl pekat) dari daerah perawatan pasien
  4. Mengembangkan prosedur khusus untuk obat-obat berisiko tinggi
  5. Meningkatkan sumber daya manusia untuk memberikan informasi yang memadai tentang obat
  6. Mengedukasi pasien sehubungan penggunaan obat yang rasional
  7. Meningkatkan akses dokter dan farmasis pada pasien rawat inap
Sedangkan dalam jangka panjang pencegahan ME dapat dilakukan dengan :
  1. Komputerisasi sistem pemesanan obat
  2. Komputerisasi dosis dan pemeriksaan alergi
  3. Komputerisasi sistem pelacakan obat
  4. Penggunaan bar codes untuk penyiapan dan pemberian obat

Mengurangi Risiko Keracunan di Rumah Tangga
Paparan racun dilingkungan rumah dan lingkungan lainnya harus dikurangi. Pencegahan keracunan harus dilakukan secara pasif, misalnya dengan mengurangi peredaran obat-obat atau bahan beracun dipasaran, dan dilakukan secara aktif oleh masing-masing individu.

Prinsip-Prinsip Penanganan Keracunan


Prioritas pengobatan keracunan adalah menjaga fungsi-fungsi vital tubuh tetap berlangsung hingga obat atau bahan kimia penyebab keracunan dapat dikeluarkan dari dalam tubuh. Dengan mempertimbangkan onset dan durasi obat penyebab keracunan, maka pengobatan harus segera dilakukan. Tujuan utama pengobatan toksisitas adalah mempertahankan fungsi fisiologis normal tubuh. Tujuan keduanya adalah menekan agar konsentrasi racun (obat penyebab keracunan) seminimal mungkin dengan menghambat absorpsi dan meningkatkan eliminasinya. Selain itu, tujuan ketiganya adalah untuk melawan efek toksikologi racun pada sisi efektor.

Dekontaminasi Pasien Keracunan


Paparan racun dapat terjadi karena terhirup, kontak melalui kulit atau mukosa penyerapan, melalui suntikan atau pun tertelan. Langkah pertama dalam mencegah keracunan adalah dengan menghentikan terjadinya paparan dengan racun tersebut. Jika perlu mata dan kulit harus dicuci dengan air mengalir. Dekontaminasi gastrointestinal adalah upaya untuk mengurangi penyerapan zat racun setelah zat racun tersebut masuk ke dalam saluran pencernaan. Strategi utama yang dapat dilakukan untuk dekontaminasi gastrointestinal adalah dengan pengosongan lambung (bilas lambung), penyerapan racun dan katarsis. Indikasi perlunya dilakukan dekontaminasi gastrointestinal adalah:
  1. Racun berpotensi membahayakan
  2. Racun masih belum terserap, artinya racun masih berada pada lambung atau usus, sehingga dekontaminasi gastrointestinal harus segera dilakukan
  3. Prosedur dekontaminasi dapat dilakukan secara aman.
Pengosongan lambung kini telah jarang dilakukan.

Metode dekontaminasi gastrointestinal yang dapat dilakukan:
  1. Sirup Ipecac. Sirup ipecac adalah agen emetik (perangsang muntah) lokal pada saluran usus. Komponen alkaloid cephaeline dan emetine dalam sirup ipecac bertindak sebagai agen emetik karena kedua senyawa tersebut memberikan efek iritasi lokal pada saluran usus dan efek sentral pada chemoreceptor trigger zone pada postrema medula. Dosis sirup ipecac adalah 15 ml pada anak-anak kurang dari 12 tahun dan 30 ml pada orang dewasa dan anak-anak diatas 12 tahun. Sirup ini akan menghasilkan efek emetik dalam kurun waktu 15-30 menit. Sirup ini dikontraindikasikan pada pasien yang menderita gangguan sistem saraf pusat, dan pasien yang mengkonsumsi obat korosif atau hidrokarbon. Obat ini sering disalahgunakan oleh pasien bulimia. Penggunaan obat ini secara berlebihan dapat mengakibatkan kelainan elektrolit serum, kardiomiopati, aritmia ventrikel dan kematian.
  2. Pengosongan lambung/bilas lambung. Proses ini dilakukan dengan memasukan pipa orogastrik kedalam perut dimana posisi pasien dekubitus lateral kiri dengan kepala lebih rendah daripada kaki, kemudian isi perut dikeluarkan melalui pipa tersebut. 
  3. Penyerapan Racun dengan Karbon Aktif. Karbon aktif dibuat melalui proses pirolisis terkendali dari bahan-bahan organik dan diaktifkan dengan penguapan atau penambahan bahan kimia yang meningkatkan struktur pori internal dan kapasitas serap permukaan karbon. Permukaan karbon aktif mengandung gugus karbonil, dan sekelompok hidroksil yang mampu mengikat racun. Dosis yang dianjurkan adalah 0,5-2 gram per Kg berat badan, dengan dosis maksimum 75-100 gram. Diperkirakan setiap 10 gram karbon aktif mampu mengikat 1 gram racun. Efektivitas karbon aktif menurun seiring berjalannya waktu. Alkohol, bahan korosif, hidrokarbon dan logam tidak dapat diserap dengan baik oleh karbon aktif. Komplikasi yang mungkin timbul dalam terapi ini dapat berupa mual, muntah, sembelit, aspirasi paru dan kematian. Terapi ini dikontraindikasikan pada pasien dengan perforasi gastrointestinal dan pada pasien yang akan menjalani endoskopi.
  4. Irigasi usus. Irigasi usus meliputi pemberian senyawa dengan berat molekul besar secara enteral dalam jumlah besar, larutan elektrolit polietilen glikol iso osmotik dengan tujuan mempercepat sampainya racun ke rektum sebelum sempat diserap. Irigasi usus disarankan pada kasus keracunan obat-obatan terlarang, overdosis besi, obat luar yang tertelan, overdosis obat lepas lambat.
  5. Katarsis. Ada dua tipe katarsis sederhana yang umum digunakan yaitu garam magnesium seperti magnesium sitrat dan magnesium sulfat, serta karbohidrat tak tercerna seperti sorbitol. Metode ini kini jarang digunakan. Meski sorbitol sering digunakan sebagai pemanis pada terapi dengan karbon aktif.
  6. Peningkatan laju eliminasi obat (racun). Setelah obat diserap, efek toksikodinamik buruk dari obat tersebut dapat dikurangi dengan meningkatkan laju eliminasinya. Ekskresi obat dapat ditingkatkan dengan proses perangkap ion pada kebasaan urin. Beberapa obat dapat dikeluarkan dari tubuh dengan teknik ekstrakorporeal seperti dialisis peritoneal, hemodialisis dan hemoperfusion.
  7. Terapi Antidot. Terapi antidot melibatkan mekanisme antagonisme atau dengan menginaktivasi racun secara kimiawi. Farmakodinamika racun dapat diubah dengan jalan memberikan kompetitornya pada reseptor, seperti pada antagonisme nalokson dalam mengobati overdosis heroin. Antidot fisiologis dapat ditempuh melalui mekanisme seluler yang berbeda, seperti pada penggunaan glukagon untuk merangsang pemblokiran alternatif terhadap reseptor adrenergik dan meningkatkan siklik AMP seluler pada terapi overdosis propranolol. Antivenom dan agen pengkhelat mengikat dan secara langsung menonaktifkan racun. Biotransformasi racun juga dapat diubah oleh antidot; seperti pada kasus fomepizol yang akan menghambat dehidrogenasi alkohol dan menghentikan pembentukan metabolit asam beracun dari etilen glikol dan metanol. Banyak jenis obat yang dapat digunakan dalam perawatan pendukung pasien keracunan (misal; antikonvulsan, vasokonstriktor0 yang dapat dianggap sebagai antidot fungsional yang tak spesifik. Berikut jenis-jenis antidot yang dapat digunakan:
Antidot                                                                 Indikasi Keracunan
  • Asetilsistein                                                 Parasetamol
  • Atropin sulfat organoforus                           Pestisida karbamat
  • Benztropin                                                  Obat penginduksi distonia
  • Bikarbonat, natrium                                     Obat pemblok kanal natrium
  • Bromokriptin                                               Sindrom Neuroleptik
  • Karnitin                                                       Hiperammonemia valproat
  • Dantrolen                                                    Hipertermia ganas
  • Deveroksamin                                             Besi
  • Digoksin                                                     Glikosida jantung 
  • Difenhidramin                                              Obat penginduksi distonia
  • Dimerkaprol                                               Raksa, Arsen
  • Etanol                                                         Metanol, etilen glikol
  • Fomepizol                                                  Metanol, etilen glikol
  • Flumazenil                                                  Benzodiazepin
  • Glukagon                                                   Antagonis adrenergik
  • Hidroksokobalamin hidroklorida                Sianida
  • Insulin dosis tinggi                                      Pemblok kanal kalsium 




Sumber
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutic. 12th Edition. Ebook.

Minggu, 23 Maret 2014

TRANSPLANTASI STEM CELL HEMATOPOIETIK



Konsep dasar mengenai transplantasi stem cell hematopoietik:

  1. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) adalah proses yang melibatkan infus intravena sel induk/sel punca (stem cell) hematopoietik dari pendonor kepada penerima, setelah pemberian kemoterapi dengan atau tanpa radiasi. Alasan dilakukannya tindakan ini adalah untuk membunuh sel tumor dengan meningkatkan dosis kemoterapi. Efek sistem imun juga dapat berkontribusi membunuh sel tumor yang diamati setelah dilakukannya HSCT alogenik.
  2. Sel induk hematopoietik yang digunakan dapat berasal dari resipien (autolog) atau berasal dari pendonor (alogenik). 
  3. Ketidakcocokan Human leukocyte antigen (HLA) pendonor dan penerima baik pada kelas I atau pun kelas II berkorelasi pada lokus dengan risiko kegagalan graft, graft-versus-host disease (GVHD), dan kelangsungan hidup. Donor yang cocok adalah pendonor yang memiliki kecocokan HLA-A, -B, -C, dan DRB1.
  4. Sel induk hematopoietik terdapat pada sumsum tulang, pembuluh darah perifer dan darah tali pusat. Karena kelangkaan dan kesamaannya dengan sel-sel lain maka akan sulit untuk mengisolasi dan mengukur sel-sel tersebut. Sel-sel induk mengekspresikan antigen CD34, dan sejumlah sel CD34+ yang berguna secara klinis sebagai sel induk.
  5. Karena keuntungan klinis dan ekonomi, sel darah perifer lebih banyak dimanfaatkan sebagai sel induk hematopoietik dibandingkan dengan sumsum tulang sebagai sel induk autologous dan alogenik.
  6. Tujuan penyiapan rejimen transplantasi myeloablatif ini adalah untuk membunuh sel tumor dan imunosupresi bagi resipien untuk mengurangi resiko penolakan graft (HSCT alogenik).
  7. Pengondisian rejimen intensitas rendah (termasuk nonmyeloablatif) dikembangkan untuk mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas graft-versus-tumor (GVT).
  8. Imunoterapi pasca transplantasi didasarkan pada efek GVT yang disebabkan oleh subset tertentu pada sel T yang bertanggung jawab pada pemberantasan sel-sel ganas. Imunoterapi pasca transplantasi meliputi penggunaan infus limfosit donor, imunomodulator sitokin, antibodi monoklonal, dan vaksin antitumor.
  9. Mortalitas terkait transplantasi alogenik HSCT berkisar antara 10-80% tergantung pada usia, pendonor dan status penyakit. Penyebab kematian diantaranya infeksi, toksisitas organ, dan GVHD. Penyebab paling umum setelah HSCT autologous adalah kekambuhan penyakit. Kematian terkait transplantasi umumnya kurang dari 5%, tergantung pada penyiapan rejimen, usia, dan status penyakit.
  10. Pengobatan GVHD akut sering kali tidak berhasil, dan sering kali justru menghasilkan komplikasi yang berakibat fatal. Pasien yang menjalani HSCT alogenik juga memerlukan terapi imunosupresif profilaksis, yang menghambat aktivitas dan atau proliferasi sel T. Rejimen profilaksis GVHD yang paling umum digunakan adalah siklosporin atau takrolimus dan metotreksat.
  11. Terapi awal baik pada GVHD akut maupun kronis adalah dengan pemberian prednison tunggal atau dikombinasi dengan siklosporin atau takrolimus.

HSCT adalah proses yang melibatkan adanya infus intravena hematopoietik dari donor yang kompatibel ke penerima, biasanya setelah pemberian dosis kemoterapi dosis tinggi. Sel-sel induk hematopoietik dapat diturunkan dari sumsum tulang, darah perifer dan darah tali pusat. Alasan penggunaan HSCT adalah untuk pengobatan penyakit ganas yang didasarkan pada hasil penelitian yang menunjukan bahwa pada umumnya pengobatan dengan antikanker berhubungan dengan respon imunosupresi sumsum tulang dan hal ini membatasi dosis kemoterapi yang dapat diberikan dalam batas aman. Meskipun dosis standar kemoterapi terbukti mampu memperpanjang harapan hidup banyak pasien kanker, namun kebanyakan pasien tersebut tidak sembuh dari penyakitnya. Infus sel induk hematopoietik memungkinkan pemberian kemoterapi dosis tinggi (hingga 10 kali dosis standar). Jika sel-sel tumor yang resisten pada dosis standar sensitif terhadap dosis tinggi kemoterapi, maka akan semakin banyak sel tumor yang terbunuh, dan kemungkinan sembuh juga meningkat. Namun dosis kemoterapi tidak dapat ditingkatkan tanpa batas karena risiko kematian yang disebabkan oleh faktor nonhematopoietik. Keberhasilan dan peningkatan penggunaan dengan pengurangan rejimen (termasuk pada nonmyeloablative transplants [NMT]) bahwa efek kekebalan juga berkontribusi membunuh sel tumor setelah HSCT alogenik.


Kemoterapi dosis tinggi yang diikuti dengan HSCT telah menjadi pilihan penting dalam pengobatan penyakit tumor ganas dan tak ganas. Diperkirakan sekitar 50-60 ribuan transplantasi dilakukan setiap tahunya diseluruh dunia. 40% diantaranya dilakukan di Amerika Utara. Jumlah transplantasi menurun dalam beberapa dekade terakhir karena penurunan transplantasi autologous untuk kanker payudara dan peningkatan inhibitor tirosin kinase untuk pengobatan leukemia myelogenous kronis. Namun penurunan ini juga diimbangi dengan peningkatan transplantasi darah tali pusat atau umbilical cord blood (UCB) pada pasien usia diatas 55 tahun.

HSCT umumnya berfokus pada pengobatan penyakit ganas, namun beberapa penyakit nonganas seperti anemia aplastik, talasemia, anemia sel sabit, gangguan imunidefisiensi dan gangguan genetik lain berpotensi disembuhkan dengan HSCT alogenik. Transplantasi juga berpotensi untuk mengobati penyakit yang mengancam nyawa seperti penyakit autoimun, rheumatoid artritis, multiple sklerosis dan sistemik serta lupus eritematosus sistemik.

DONOR DAN UJI HISTOKOMPATIBILITAS


Berbagai tipe donor digunakan dalam HSCT. Dalam transplantasi autologous pasien menerima sel induk hematopoietik mereka sendiri yang dikumpulkan dan disimpan sebelum terapi sitotoksik intensif dimulai. Sedangkan dalam tranplanstasi singeneyc, saudara kembar identiklah yang menjadi donornya dengan memberikan sebagian jaringan antigen yang umum. Kompatibiltas imunologi dievaluasi melalui studi antigen permukaan sel (human leukocyte antigens [HLAs]) yang dikode oleh gen major histocompatibility complex (MHC) yang terletak pada kromosom keenam. 6 gen HLA dikelompokan kedalam 3 kelas. Antigen kelas I dan II berfungsi sebagai antigen transplantasi utama, produk gen kelas III memiliki peran penting dalam sistem kekebalan tubuh. Lokus kelas utama pada kelas I pada manusia disebut sebagai HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Lokus utama pada kelas II disebut HLAD. Hampir semua antigen kelas I bernukleus dan berfungsi sebagai target utama limfosit T sitotoksik. Antigen kelas II biasanya hanya diekspresikan pada makrofag, limfosit B, limfosit T teraktivasi dan merupakan target utama limfosit T pembantu.

Gen HLA terkait erat satu sama lain dalam HMC dan umumnya diwariskan secara bersamaan. Rangkaian alel HLA terikat pada kromosom tunggal yang disebut haptoptype. Kombinasi dua haptoptype dari sang ayah diwariskan pada keturunannya dan menentukan genotipe individu keturunannya tersebut. Untuk lokus HLA tertentu, individu umumnya memiliki dua antigen yang berbeda yang menentukan genotipe mereka (contoh:  HLA-A2 dan HLA-A3, HLA-B44 dan HLA-B7, HLA-DR4  dan HLA-DR2).

Secara historis, lokus HLA yang paling penting dalam HSCT alogenik adalah HLA-A, HLA-B, dan HLA-D (atau HLA-DR [D-Terkait]. 

Ketidakcocokan HLA baik pada kelas I maupun II akan berisiko kegagalan graft, GVHD, dan risiko kematian. Donor paling umum untuk HSCT alogenik adalah HLA saudara kembar identiknya.

Pengumpulan Sel Induk Hematopoietik


Sel induk hematopoietik berfungsi sebagai sel induk semua sel darah termasuk eritrosit, leukosit dan trombosit. Sel-sel induk tersebut adalah sel-sel langka yang menyusun kurang dari 0,01% sel sumsum tulang. Isolasi dan pengukuran kuantitatif sel ini sulit dilakukan karena kelangkaan dan kemiripan bentuknya dengan sel-sel lainnya. Untuk alasan tersebut penandaan/marker diperlukan. Sel-sel induk hematopoietik diekspresikan dengan adanya antigen CD34 (sel CD34+). Sel induk CD34 adalah sel yang mengekspresikan sel induk hematopoietik dan sel progenitor lainnya.

Sel induk yang diperoleh dari sumsum tulang diperoleh dari anterior dan posterior puncak iliaka, dimana sang donor menerima anestesi umum. Prosedur ini memerlukan waktu kurang lebih 1 jam dan menghasilkan 200-1500 ml tergantung pada ukuran donor. Sumsum kemudian ditransfer kedalam kultur jaringan yang mengandung pengawet bebas heparin. Sumsum dikumpulkan dan dilewatkan melalui serangkaian peralatan stainles steel untuk memecah agregat partikel dan menghasilkan sel tunggal. Pada alloHSCT sel induk diberikan 12-24 jam setelah pemanenan. Sedangkan pada autoHSCT, sel induk sumsum tulang dapat disimpan dan dibekukan hingga saatnya diperlukan. Infus intravena sel induk sumsum tulang akan memasuki sirkulasi darah dan kemudian menuju rongga sumsum tulang. Penerima donor mungkin akan merasakan nyeri lokal penyuntikan dalam beberapa hari. Sedangkan risiko utama yang harus ditanggung oleh pendonor adalah risiko yang berhubungan dengan penggunaan anestesi umum.

Sel induk hematopoietik dalam darah perifer ditemukan dalam fraksi sel mononukleat dari sel darah putih (limfosit atau monosit) dan dikumpulkan melalui proses yang disebut leukapheresis atau apheresis. Dalam prosedur ini sekitar 9-14L darah diproses dalam beberapa jam untuk setiap sesi leukapheresis. Sebagian besar sel darah dikembalikan pada pendonor, dan setiap proses leukapheresis rata-rata menghasilkan 200 mL sel. Jumlah sel induk hematopoietik dalam darah perifer relatif sangat kecil, sehingga setidaknya diperlukan 6 sesi leukapheresis.

Selain pada sumsum tulang dan darah perifer, sel induk hematopoietik juga ditemukan pada UCB. UCB merupakan sumber sel induk yang menarik, karena sel induk dikumpulkan dari plasenta darah sehingga relatif tak ada risiko pada bayi maupun sang ibu serta risiko yang rendah akan adanya penularan penyakit. Kelemahan sumber ini adalah volume darahnya yang kecil hanya sekitar 60-150 mL. Namun kemungkinan jmlah sel induk hematopoietiknya cukup.


Pendekatan dan Eradikasi Sel Ganas


Rejimen Pengkondisian Myeloablatif


Hampir semua pasien yang akan menerima infus HSCT, pasien terlebih dahulu harus dikondisikan. Pasien dengan tumor ganas, tujuan penyiapan dan pengkondisian rejimen adalah untuk membunuh sebanyak mungkin sel myeloablatif. Rejimen pengkondisian myeloablatif umumnya meliputi obat antikanker dosis tinggi, dosis yang berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit dan risiko kematian. Pada alloHSCT, rejimen pengkondisian juga bertujuan untuk menekan sistem kekebalan tubuh penerima. 

Dalam beberapa rejimen pengkondisian, satu-satunya obat antikanker yang diberikan adalah siklofosfamid karena obat ini memberikan efek sitotoksik dan imunosupresif yang baik. Jika efek siklofosfamid dalam beberapa kasus kurang memadai, maka dapat ditambahkan obat lain seperti sitarabin (ara-C), busulfan, thiotepa, etoposid (VP-16), karboplatin, sisplatin, karmustin (BCNU), melphalan dan ifosfamid.

Total-body irradiation (TBI) sering kali digunakan sebagai rejimen pengkondisian sebelum transplantasi, terutama pada pasien dengan leukemia. Pada pasien dengan penyakit ganas, rejimen ini ditujukan untuk memberantas sel-sel ganas yang berada diwilayah yang tak terjangkau sirkulasi darah dan sitotoksik. TBI juga memiliki aktivitas imunosupresif yang signifikan. Standar rejimen TBI adalah 1000 cGY (1 cGY= 1 rad), yang merupakan lebih dari 2 kali dosis mematikan pada orang normal. Toksisitas akut TBI dapat berupa demam, mual, muntah, diare, mukosistis, dan pembengkakan kelenjar parotis. Komplikasi jangka panjang TBI dapat berupa katarak, keterbelakangan pertumbuhan, karsinogenesis, kemandulan permanen dan keganasan sekunder.

Leukemia


Kebanyakan pasien leukemia dengan alloHSCT dapat menerima dengan baik siklofosfamid dan TBI atau busulfan dan siklofosfamid. Ketika diberikan dengan TBI, dosis awal siklofosfamid biasanya 60 mg/Kg/hari diikuti TBI. TBI dapat diberikan dalam dosis tunggal atau difraksinasi dalam beberapa hari. Pada pasien leukemia limfositik akut (ALL), dosis TBI adalah 120 cGY yang diberikan tiga kali sehari mulai hari -7 hingga -5 (hari 0 adalah hari dilakukannya transplantasi) dan 2 kali perhari pada hari terakhir (hari -4). Setelah pemberian TBI, dua dosis siklofosfamid diberikan secara intravena sekali perhari pada hari -3 dan -2. 

Karena banyaknya risiko toksisitas akut dan kronis, diperlukannya peralatan khusus, dan kurangnya bukti yang menunjukan keunggulan TBI dibanding rejimen non TBI, maka kebanyakan protokol rejimen pengkondisian tidak lagi melibatkan penggunaan TBI. Sebagai penggantinya busulfan dan siklofosfamid yang lebih banyak digunakan. Dalam rejimen asli busulfan diberikan secara oral dengan dosis 1 mg/Kg setiap 6 jam (4 mg/Kg/hari) sebanyak 16 dosis pada hari -9 hingga -6, diikuti oleh 4 dosis siklofosfamid secara intravena sekali perhari dengan dosis 50 mg/Kg pada hari -5 hingga -2. KOnsentrasi plasma busulfan dipantau pada beberapa pusat karena beberapa studi menunjukan bahwa paparan sistemik berkorelasi dengan hasil dan rejimen pengkondisian busulan dan siklofosfamid yang tertarget akan memperbaiki keberhasilan terapi. Dosis busulfan intravena yang disetujui adalah 0,8 mg/Kg setiap 6 jam selama 4 hari. Kini juga tengah dikembangakan dosis intravena harian busulfan, sehingga memungkinkan penanganan pasien rawat jalan.

Limfoma


Berdasarkan pengalaman pada pasien dengan leukemia, siklofosfamid dan TBI adalah rejimen awal yang digunakan pada pasien limfoma hodgkin atau pun non-hodgkin, khususnya pada kasus alloHSCT. Sebagian besar rejimen pengkondisian autoHSCT untuk limfoma adalah agen alkilasi (siklofosfamid atau melphalan), karmustin dan etoposid. TBI umumnya tidak masuk dalam rejimen pengkondisian karena pasien biasanya telah menerima radioterapi sebelumnya. Rejimen pengkondisian yang diberikan pada kebanyakan pasien autoHSCT adalah rejimen CBV yang terdiri dari siklofosfamid, karmustin dan etoposid. Dalam rejimen asli siklofosfamid diberikan pada dosis 1,5 g/m2 pada hari -6 hingga -3, karmustin pada dosis 300 mg/m2 pada hari -6, dan etoposid 100 mg/m2 setiap 12 jam sebanyak 6 dosis pada hari -6 hingga -4. Beberapa modifikasi CBV juga telah dilakukan dengan mengubah dosis beberapa obat atau menambahkan atau menggantinya dengan obat lain termasuk sitosin arabinosida, etoposid, melphalan, lomustin dan thioguanin. Rejimen lain yang digunakan secara luas adalah BEAC (BCNU, etoposid, ara-C dan siklofosfamid), dan BEAM (BCNU, ara-C, etoposid dan melphalan). Tidak ada rejimen pengkondisian tunggal yang terbukti lebih unggul dari rejimen lainnya untuk limfoma.

Meskipun TBI biasanya tidak dimasukan dalam rejimen pengkondisian, namun sering kali pasien menerma radiasi tergantung jenis, lokasi dan luasnya penyakit. Alih-alih TBI, beberapa pasien menerima radiasi lokal dalam dosis tinggi ke daerah-daerah residual atau bulk penyakit. Banyak pasien limfoma hodgkin yang menerima radiasi thoraks sebagai terapi utama penyakit mereka, sehingga TBI biasanya dihindari pada pasien ini. Sebaliknya, sebagian besar pasien dengan indolen limfoma non-hodgkin menerima TBI sebagai bagian dari rejimen pengkondisian telah diketahui sensitivitas tumor tersebut terhadap radiasi dosis lemah. 

Salah satu kerugian TBI adalah banyaknya organ normal yang juga terpapar radiasi sebagaimana sel-sel tumor. Antibodi monoklonal CD20-radiolabeled akan memberikan harapan lebih banyak sel tumor yang terkena radiasi dan sebaliknya akan semakin sedikit sel normal yang terkena radiasi. 

Tumor Padat


Sebagian besar rejimen pengkondisian autoHSCT, menyertakan setidaknya satu agen alkilasi. Banyak rejimen yang mencakup lebih dari 1 agen alkilasi berdasarkan uji praklinis yang menunjukan adanya resistensi terhadap agen alkilasi tertentu tetapi tidak menunjukan adanya resistensi silang terhadap agen alkilasi lainnya. Obat antikanker lain yang memodulasi aktivitas agen alkilasi seperti etoposid adalah obat yang menarik dalam rejimen pengkondisian dosis tinggi. Agen non-alkilasi dengan aktivitas antitumor terutama pada tumor padat diantaranya adalah mitoxantrone, paclitaxel dan topotecan. 




Pustaka
Pharmacotheraphy Dipiro. 2008



Baca juga:






Senin, 17 Februari 2014

TERAPI DIET PADA PENDERITA HIPERTENSI



Seorang wanita berusia 57 tahun melakukan perawatan rawat jalan di fasilitas kesehatan untuk manajemen hipertensi. Dia tidak memiliki riwayat penyakit jantung, dan berat badannya meningkat hingga 15 Kg dalam kurun waktu 30 tahun terakhir. Tekanan darahnya 155/95 mmHg, dengan berat badan 86 Kg dan tinggi badan 165 atau dapat diketahui bahwa indeks masa tubuhnya adalah 31 dengan lingkar pinggang 98 cm. Level trigliserida serum 175 mg/dl, HDL-kolesterol 42 mg/dl, LDL-kolesterol 110 mg/dl dan glukosa 85 mg/dl. Profil klinis menunjukan adanya sindrom metabolik. Dia bukan seorang perokok, kebiasaan makanan tinggi karbohidrat, daging olahan, makanan dan minuman ringan yang mengandung gula dan natrium dan kurang mengkonsumsi buah-buahan dan sayur-sayuran. Dia tertarik untuk berubah ke gaya hidup sehat. Diet seperti apakah yang dapat disarankan untuknya?.

**********

Problem Klinis


Hipertensi didefinisikan sebagai kondisi dimana tekanan darah sistolik 140 mmHg atau lebih atau tekanan darah diastoliknya 90 mm Hg atau lebih. Morbiditas hipertensi meningkat pada orang-orang yang memiliki tekanan darah 115/75 mm Hg. Hipertensi lazim dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, infark miokard, gagal jantung, gagal ginjal dan berbagai kerusakan fungsi organ lainnya. Tekanan darah sistolik lebih dari 115 mm Hg adalah penentu risiko kematian akibat hipertensi.

Pada kurun waktu 1961-1990 tekanan darah masyarakat Amerika Serikat umumnya menurun, dan dalam interval 10 tahun pertama setelahnya risiko kematian akibat penyakit kardiovaskuler juga menurun. Skrining dan terapi hipertensi yang efektif mungkin yang menyebabkan terjadinya tren menguntungkan tersebut. Namun pada kurun waktu 1990-2002 rata-rata tekanan darah mereka meningkat. Asupan buah dan sayur serta kepatuhan terhadap pola hidup sehat menurun pada kurun waktu tersebut, dan prevalensi obesitas abdominal meningkat, kedua tren tersebut berimplikasi langsung pada meningkatnya prevalensi hipertensi. 

Diantara populasi negera-negara industri, prevalensi hipertensi meningkat secara signifikan. Di Amerika Serikat prevalensi hipertensi meningkat 10% pada kelompok usia 30an dan meningkat sekitar 50% pada kelompok usia 60 tahun atau lebih. Namun pada kelompok masyarakat tertentu termasuk vegetarian ketat dan orang-orang yang tingkat asupan natriumnya rendah tidak menunjukan tidak menunjukan adanya peningkatan tekanan darah yang berarti seiring meningkatnya usia mereka.

Strategi dan Bukti


Patofisiologi dan Efek Terapi


Hipertensi esensial adalah istilah yang menunjukan bahwa kondisi hipertensi tidak disebabkan oleh penyakit ginjal atau adrenal tertentu, seperti gagal ginjal kronis atau tumor adrenal. Mayoritas pasien hipertensi adalah kelompok hipertensi esensial. Patofisiologi terjadinya hipertensi esensial sangat kompleks. Terapi diet hipertensi menyarankan tiga hal pokok yaitu pola diet sehat, mengurangi asupan natrium dan mengurangi timbunan lemak dalam tubuh. Ketiga hal tersebut akan sangat mempengaruhi patofisiologi hipertensi pada banyak titik kontrol.

Asupan makanan yang tinggi natrium sangat berkorelasi dengan hipertensi. Masuknya natrium kedalam tubuh akan mengawali mekanisme autoregulasi tekanan darah, dimana asupan natrium yang meningkat akan menyebabkan peningkatan volume cairan ekstravaskuler, curah jantung, resistensi perifer dan pada akhirnya menyebabkan terjadinya peningkatan tekanan darah. Elevasi tekanan darah menyebabkan fenomena yang disebut sebagai tekanan natriuresis yang menyebabkan peningkatan tekanan perfusi ginjal dan menyebabkan peningkatan ekskresi cairan dan natrium. Pada kondisi hipertensi esensial, ekskresi natrium tersebut terganggu. Ini merupakan sebuah hipotesis yang menyatakan bahwa pada kebanyakan kasus hipertensi esensial terjadi karena adanya kelainan genetik yang melibatkan banyak macam gen yang bersifat individual, yang masing-masing gen tersebut berperan dalam penanganan kelebihan natrium dalam tubuh.

Selain itu, ada banyak faktor lain yang berperan pada patofisiologi hipertensi esensial. Terutama pada orang lanjut usia, beberapa arteri besar seperti aorta dan arteri karotis umumnya menjadi kurang elastis dan agak kaku sehingga meningkatkan tekanan darah sistolik. Proliferasi sel-sel otot polos dan disfungsi endotel pada pembuluh darah resistensi termasuk arteri kecil dan arteriol menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan resistensi perifer pembuluh darah. Meskipun pada sistem renin-angiotensin-aldosteron terjadi penekanan tekanan darah, aktivitas angiotensin II tetap meningkat secara lokal pada beberapa jaringan termasuk ginjal, endotel pembuluh darah dan kelenjar adrenal. Peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik mungkin juga dapat mempengaruhi terjadinya hipertensi. Faktor penuaan dan obesitas mempengaruhi patogenesis hipertensi melaui berbagai mekanisme.

Penurunan asupan natrium dan penurunan berat badan merupakan dua bentuk intervensi yang cukup efektif untuk menurunkan tekanan darah. Diet rendah natrium/garam akan mengurangi kerja ginjal untuk mengekskresikan natrium sehingga menormalkan volume darah. Pengurangan asupan natrium juga menyebabkan vasodilatasi arteri. Penurunan berat badan akan mengaktivasi sistem renin-angiotensi-aldosteron dan sistem saraf simpatis serta mengurangi retensi natrium. Penyusutan lemak perut meningkatkan fungsi saluran dan pembuluh perifer. 

Selain pembatasan asupan natrium dan penurunan berat badan, beberapa modifikasi diet lain secara kolektif yang dikenal dengan istilah "pola hidup sehat" juga terbukti mampu membantu mengatasi hipertensi. Meskipun mekanisme diet ini belum diklarifikasi, kepatuhan terhadap diet ini mampu mereset kurva tekanan natriuresis sehingga tekanan yang diperlukan untuk mengekskresikan natrium cukup rendah, mengurangi volume darah, mengurangi kekakuan aorta, dan meningkatkan vasodilatasi di jaringan resistensi kecil. Pola diet yang terbukti menurunkan tekanan darah adalah buah-buahan, sayuran, susu rendah lemak, biji-bijian, unggas, ikan, kacang-kacangan, minyak nabati yang mengandung asam lemak tak jenuh, serta rendah akan kandungan daging merah, dan makanan bergula tinggi. 

Bukti Klinis

Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) adalah sebuah lembaga yang banyak mengkaji tentang masalah-masalah diet yang dihubungkan dengan penanganan hipertensi.DASH telah melakukan penelitian terhadap 459 orang dewasa dengan tekanan darah sistolik kurang dari 160 mm Hg dan tekanan darah diastolik antara 80-95 mm Hg, 133 orang diantaranya menderita hipertensi, dan secara acak mereka dibagi dalam kelompok-kelompok dengan diet rata-rata orang Amerika Serikat, diet makanan kaya buah-buahan dan sayur-sayuran, serta kelompok diet kombinasi kaya buah-buahan, sayuran, susu rendah lemak, dan jumlah natrium yang konstan. Setelah 8 minggu, orang dengan hipertensi yang diet kaya buah-buahan dan sayur-sayuran mengalami penurunan tekanan sistolik dan diastolik masing-masing 7,2 dan 2,8 mm Hg. Sedangkan pada kelompok diet kombinasi menghasilkan penurunan yang lebih besar yaitu 11,4 dan 5,5 mm Hg. Efek yang kurang jelas terlihat pada kelompok yang yang dari awal tidak menderita hipertensi.

Pada percobaan berikutnya DASH juga menganalisa pengaruh diet natrium pada penderita hipertensi. Pada percobaan sejumlah 412 peserta dikelompokkan kedalam 3 kelompok studi yaitu kelompok kelompok diet tinggi natrium, kelompok diet tingkat menengat natrium, dan kelompok diet rendah natrium, masing-masing kelompok menerima asupan natrium sebesar 3,5; 2,3 dan 1,2 gram natrium perhari selama 30 hari. Dari percobaan ini disimpulkan bahwa pengurangan asupan natrium menyebabkan penurunan tekanan sistolik dan diastolik secara signifikan.

Analisis sekunder menyarankan perlunya diet rendah natrium seiring peningkatan usia. Selisish tekanan darah sistolik sekitar 12 mm Hg terjadi antara kelompok usia 55-76 tahun dibandingkan dengan kelompok usia 21-41 tahun dimana kedua kelompok usia tersebut sama-sama mengkonsumsi makanan tinggi natrium seperti halnya diet orang Amerika Serikat pada umumnya. Sebaliknya, tekanan darah sistolik relatif sama pada semua kelompok umur jika mereka sama-sama melakukan diet rendah natrium.

Perempuan, warna kulit hitam, dan orang dengan sindrom metabolisme memberikan respon penurunan tekanan darah sistolik yang lebih rendah terhadap diet rendah natrium.

DASH juga mempelajari tentang diet pengurangan jumlah karbohidrat untuk mencegah penyakit jantung. Diet ini meliputi diet tinggi lemak tak jenuh dan diet tinggi protein. Dibandingkan dengan diet tinggi karbohidrat, diet tinggi protein rata-rata menurunkan tekanan darah sistolik sebesar 3,5 mm Hg dan diastolik sebesar 2,4 mm Hg. Sedangkan diet tinggi lemak tak jenuh mampu menurunkan tekanan sistolik dan diastolik masing-masing 2,9 dan 1,9 mm Hg. Efek penurunan tekanan darah tak jelas terlihat pada kelompok peserta non hipertensi.