ATORVASTATIN, merupakan molekul garam kalsium trihidrat, sebuah molekul kalsium atorvastatin yang mengikat tiga molekul air. Atorvastatin merupakan salah satu zat aktif penurun kolesterol darah golongan statin atau penghambat/inhibitor HMG-CoA reduktase, yaitu senyawa yang dapat menghambat konversi enzim HMG-CoA reduktase menjadi mevalonat sehingga menghambat pembentukan kolesterol endogen.
Sejak awal dipasarkannya, atorvastatin yang dijual dengan nama patennya LIPITOR langsung merajai penjualan obat penurun kolesterol.
NAMA DAN STRUKTUR KIMIA
Garam kalsium atorvastatin memiliki nama (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid, dengan rumus molekul (C33H35FN2O5)2Ca.3H2O dengan bobot molekul sebesar 1209,42, dengan rumus struktur berikut:
Struktur Garam Atorvastatin-Kalsium
Struktur Atorvastatin
Struktur 3D Atorvastatin
Atorvastatin adalah senyawa sintesis derivat dari asam pentanoat pirol dengan pentasubstitusi. Atorvastatin adalah salah satu inhibitor hidroksimetilglutaril-CoA reduktase (statin), selain mevastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, dan simvastatin.
Berbeda dengan prodrug lakton lovastatin dan simvastatin, atorvastatin memiliki 3 asam hidroksil aktif dan tidak memerlukan hidrolisis in vivo. Atorvastatin dan metabolit aktifnya yang secara struktur serupa dengan HMG-CoA berkompetisi untuk menempati sisi aktif HMG-CoA reduktase.
Kalsium atorvastatin adalah serbuk putih atau kristal putih pucat yang tidak larut dalam air dengan pH 4 atau kurang, sangat sedikit larut dalam air suling, sedikit larut pada dapar phosphat pH 7,4 atau asetonitril, sedikit larut pada etanol, mudah larut pada metanol.
Tablet atorvastatin harus disimpan pada wadah yang tertutup baik dan disimpan pada suhu 20-25 derajat celcius, sediaan tersebut akan stabil selama 24 bulan sejak tanggal pembuatannya.
Kombinasi tetap atorvastatin-amlodipin harus disimpan pada suhu 25 derajat celcius, meski diizinkan disimpan pada suhu 15-30 derajat celcius.
KEGUNAAN
Pencegahan Penyakit Kardiovaskular
Pencegahan Primer
Atorvastatin digunakan pada pasien yang tanpa bukti klinis penyakit jantung klinis, namun memiliki faktor resiko seperti usia, merokok, hipertensi, rendah HDL, riwayat keluarga dengan penyakit jantung koroner untuk mengurangi resiko infark miokard, stroke atau angina dan untuk mengurangi resiko menjalani prosedur revaskularisasi. Atorvastatin juga digunakan pada pasien yang tanpa bukti klinis penyakit jantung koroner namun memiliki penyakit diabetes melitus tipe 2 dan faktor resiko penyakit jantung koroner (misal: retinopati, albuminuria, merokok, hipertensi) untuk mengurangi resiko infark miokard dan stroke.
Dari hasil uji Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) pada penderita hipertensi, hiperkolesterolemia (kolesterol total 251 mg/dl atau kurang) tanpa riwayat infark miokard yang memiliki faktor resiko penyakit jantung koroner ganda, terapi dengan atorvastatin (10 mg/hari) selama rata-rata 3,3 tahun mengurangi resiko penyakit jantung koroner fatal atau infark miokard non-fatal sebesar 36% dan mengurangi resiko menjalani prosedur revaskularisasi sebesar 42%. Sedangkan resiko stroke fatal atau non-fatal berkurang sebesar 26%, meski secara statistik tidak signifikan. Pengobatan dengan atorvastatin tidak mengurangi resiko kematian akibat kardiovaskular atau pun non kardiovaskular.
Pada studi Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) pada pasien hiperkolesterolemia (median konsentrasi kolesterol 207 mg/dl, konsentrasi LDL 120 mg/dl, trigliserida 151 mg/dl) dengan diabetes melitus tipe 2 (rata-rata HbA1c 7,7%) dengan satu atau lebih faktor resiko lain (merokok, hipertensi, retinopati, mikroalbuminuria, makroalbuminuria), terapi dengan atorvastatin 10 mg perhari selama rata-rata 3,9 tahun mengurangi resiko stroke hingga 48% dan resiko infark miokard sebesar 42% dibandingkan plasebo. Pengobatan dengan atorvastatin tidak mengurangi resiko angina unstabil, prosedur revaskularisasi dan kematian akibat penyakit jantung koroner akut.
Dalam studi pencegahan stroke melalui pengurangan tingkat kolesterol secara agresif pada pasien dengan hiperkolesterolemia (konsentrasi LDL 100-190 mg/dl) yang telah mengalami serangan stroke atau transient ischemic attack (TIA) dalam 1-6 bulan terakhir, terapi dosis tinggi atorvastatin (80 mg perhari) selama rata-rata 4,9 tahun mengurangi resiko stroke fatal dan nonfatal berikutnya dan kejadian kardiovaskular mayor sebesar 16 dan 20%. Walaupun secara keseluruhan tidak ada penurunan resiko kematian. Pasien yang pada saat awal masuk studi telah memiliki riwayat stroke hemoragik menunjukan peningkatan resiko stroke hemoragik selama studi.
Pencegahan Sekunder
Atorvastatin digunakan pada pasien dengan bukti klinis penyakit jantung koroner untuk mengurangi resiko infark miokard nonfatal, stroke fatal atau nonfatal, angina, atau pun gagal jantung kongestif, dan untuk mengurangi resiko prosedur revaskularisasi. Kombinasi tetap atorvastatin dan amlodipin (Caduet) digunakan untuk pasien yang memerlukan terapi keduanya.
Dalam sebuah studi komparatif acak sejumlah 8888 pasien dengan riwayat penyakit jantung koroner yang memiliki konsentrasi LDL rata-rata 122 mg/dl, melalui upaya penurunan kadar kolesterol darah secara agresif dengan atorvastatin (80 mg/hari) atau simvastatin (20-40 mg/hari) selama rata-rata 4,8 tahun pengurangan resiko titik akhir primer gabungan yang sama (yaitu: penyakit jantung koroner fatal, infark miokard nonfatal, dan serangan jantung). Selain itu tidak ada perbedaan angka kematian secara keseluruhan baik pada kelompok pengguna atorvastatin maupun simvastatin.
Pada pasien dengan sindrome koroner akut, terapi antilipemik dengan statin dosis tinggi lebih efektif dibandingkan dengan dosis moderatnya untuk mengurangi resiko serangan kardiovaskular.
Pada sebuah studi random, double-blind terkontrol plasebo pengurangan iskemia miokard pada pasien dengan angina unstable dan infark miokard akut, terapi dengan atorvastatin (80 mg/hari) yang dimulai dalam 24-96 jam setelah pasien masuk rumah sakit, dikaitkan dengan kejadian iskemik berulang yang lebih rendah (terutama iskemia yang memerlukan perawatan di rumah sakit) dalam 16 minggu berikutnya. Namun validitas hasil studi ini dipertanyakan, karena banyaknya pasien peserta studi yang menghilang pada akhir studi.
Dalam sebuah studi acak, double-blind (Evaluasi terapi Atorvastatin atau simvastatin dan terapi infeksi) pada lebih dari 4000 pasien rawat inap dalam 10 hari sebelumnya, terapi dengan antilipemik intensif (atorvastatin 80 mg/hari) atau terapi antilipemik moderat (pravastatin 40 mg/hari) mengurangi konsentrasi LDL rata-rata sebesar masing-masing 62% dan 95%. Dibandingkan dengan regimen moderat pengobatan dengan regimen intensif menghasilkan 16% penurunan resiko titik akhir primer, 14% resiko menjalani prosedur revaskularisasi dan 29% resiko terapi angina berulang. Atorvastatin juga dikaitkan dengan penurunan resiko kematian dari berbagai penyebab (28%) dan kematian atau infark miokard (18%) dibandingkan dengan terapi pravastatin, namun perbedaan secara statistik ini tidak signifikan. Hasil studi ini menunjukan bahwa, diantara pasien yang baru mengalami sindrome koroner akut, regimen antilipemik intensif memberikan perlindungan lebih besar dari kematian atau kejadian kardiovaskular utama dibandingkan dengan regimen standar, dan pasien mendapat keuntungan yang terus menerus berupa penurunan level LDL hingga ke tingkat yang diinginkan.
Meskipun studi ini menunjukan bahwa penurunan LDL masih dibawah tingkat yang direkomendasikan (kurang dari 100 mg/dl) namun mungkin juga ada keuntungan klinis lain yang berhubungan dengan penyakit jantung koroner. Saat ini NCEP merekomendasikan bahwa tingkat LDL yang lebih rendah (yaitu 70 mg/dl) hanya dipertimbangkan bagi pasien yang beresiko sangat tinggi mengalami penyakit jantung koroner. Dalam melihat kurangnya efek atorvastatin dosis tinggi pada penurunan resiko kematian secara keseluruhan dan bahkan kemungkinan peningkatan resiko kematian akibat penyebab non kardiovaskular dengan regimen intensif tersebut, maka beberapa dokter menyatakan bahwa diperlukan penelitian tambahan untuk mengevaluasi keselamatan pasien pada penggunaan atorvastatin dosis tinggi.
Mengurangi Progresi Atherosklerosis Koroner
Terapi antilipemik intensif dengan atorvastatin menunjukan adanya perlambatan perkembangan atherosklerosis koroner. Dalam studi kontrol-aktif, random, double-blind (Pembalikan atherosklerosis dengan penurunan lipid agresif) pada 654 pasien dengan penyakit jantung koroner, terapi dengan antilipemik intensif (atorvastatin 80 mg/hari) atau terapi dengan antilipemik moderat (pravastatin 40 mg/hari) selama 18 bulan mengurangi konsentrasi LDL masing-masing sebesar 79 mg/dl atau 110 mg/dl dan mengurangi konsentrasi protein C-reaktif sebesar 36,4% pada pasien pengguna atorvastatin dan 5,2% pada pasien yang menerima terapi pravastatin. Pengobatan dengan regimen antilipemik intensif dikaitkan dengan rendahnya tingkat perkembangan atherosklerosis (diukur melalui perubahan prosentase volume atheroma). Dibandingkan dengan baseline, pasien yang diterapi dengan atorvastatin tidak mengalami perubahan beban atheroma, sedangkan pasien yang diterapi dengan pravastatin menunjukan perkembangan atherosklerosis. Studi ini juga mengungkapkan bahwa perbedaan dalam perkembangan atherosklerosis antara pasien yang diterapi dengan atorvastatin dan pravastatin mungkin berhubungan dengan semakin besarnya penurunan konsentrasi lipoprotein atherogenik dan protein C-reaktif pada pasien yang diterapi dengan atorvastatin.
Dislipidemia
Atorvastatin digunakan sebagai terapi tambahan pada terapi diet untuk menurunkan tingginya level kolesterol total dan LDL serum, apolipoprotein B (apo B), trigliserida, dan meningkatkan konsentrasi HDL dalam terapi hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia campuran, hiperkolesterolemia familial homozigot, disbetalipoproteinemia primer dan atau hipertrigliseridemia.
Terapi non obat dan langkah-langkah spesifik untuk dislipidemia (terapi perubahan gaya hidup) adalah terapi pilihan pertama termasuk manajemen diet yang meliputi:
- Pembatasan asupan kolesterol dan lemak jenuh
- Peningkatan asupan stanol/sterol
- Diet tinggi serat
- Penurunan berat badan
- Peningkatan aktivitas fisik
- Pengelolaan penyakit
Pada dislipidemia, terapi obat bukan merupakan terapi pengganti melainkan terapi tambahan pada terapi non obat.
Hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia campuran
Atorvastatin tunggal, atau dalam kombinasi dengan ezetimibe digunakan untuk terapi tambahan diet pada orang dewasa untuk menurunkan konsentrasi LDL, apo B dan trigliserida dan meningkatkan konsentrasi HDL dalam darah pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia campuran, termasuk hiperkolesterolemia familial heterozigot dan hiperkolesterolemia karena penyebab primer lainnya (misal: hiperkolesterolemia poligenik). Atorvastatin juga digunakan untuk menurunkan kolesterol total, LDL, apo B pada pengelolaan hiperkolesterolemia familial heterozigot pada anak laki-laki dan perempuan postmenarchal pada usia 10 tahun atau lebih yang belum memiliki respon yang memadai pada manajemen diet dan memiliki konsentrasi LDL serum 190 mg/dl atau lebih besar atau memiliki konsentrasi LDL serum 160 mg/dl atau lebih dengan riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskular prematur atau dengan faktor resiko ganda penyakit kardiovaskular.
Penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL dihasilkan oleh dosis biasa atorvastatin yang secara substansial menghasilkan penurunan lebih besar dibandingkan dengan monoterapi dengan antilipemik lainnya. Dalam sebuah studi terkontrol dan tak terkontrol rata-rata penurunan kolesterol total 17-46%, 25-61% LDL, 17-50% apo B, dan 10-37% trigliserida pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer yang menerima atorvastatin 2,5-80 mg/hari selama setidaknya 6 minggu. Dan HDL meningkat sekitar 3-12%. Pada pasien dengan dislipidemia disertai hipertensi yang menerima kombinasi tetap atorvastatin (10-80 mg) dan amlodipin (5-10 mg) konsentrasi LDL serum turun sebesar 33-49% setelah terapi selama 8 minggu.
Data studi menunjukan bahwa terapi atorvastatin menghasilkan penurunan konsentrasi kolesterol total da LDL lebih besar bila dibandingkan dengan statin lainnya (fluvastatin, lovastatin, simvastatin dan pravastatin).
Dibandingkan dengan statin tertentu lainnya, efek atorvastatin pada dosis tinggi terhadap peningkatan konsentrasi HDL mungkin kurang jelas. Pada beberapa penelitian yang dirancang untuk mengevaluasi efek dari atorvastatin (20-80 mg/hari) dan simvastatin (40-80 mg-hari) pada konsentrasi HDL dan apolipoprotein AI, peningkatan konsentrasi HDL dan apolipoprotein AI lebih besar pada pasien yang diterapi dengan simvastatin (yaitu 7-9% dan 3-6%) dibandingkan pasien yang diterapi dengan atorvastatin (0-7% dan 0-5%). Mekanisme dari efek ini belum sepenuhnya diketahui, tetapi mungkin berhubungan dengan waktu paruh eliminasi kedua obat tersebut, yaitu 20 menit pada atorvastatin dan 2 jam pada simvastatin, dan ata adanya perbedaan efek obat pada enzim lipolitik (misal: lipoprotein lipase, lipase hepatik).
Dari data studi komparasi yang terbatas menyarankan bahwa penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL yang dihasilkan melalui atorvastatin melebihi yang dapat dihasilkan oleh derivat asam fenofibrat. Dalam penelitian lain pasien dengan dislipidemia camuran, pengobatan dengan atorvastatin (10 mg/hari) dikaitkan dengan penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL yang lebih besar dibandingkan dengan terapi fenofibrat (200 mg/hari), namun pasien yang diterapi dengan fenofibrat menghasilka penurunan kadar trgliserida yang lebih besar dan menghasilkan peningkatan kadar HDL dan apolipoprotein AI yang lebih besar pula dibandingkan pasien yang diterapi dengan atorvastatin.
Kombinasi atorvastatin dengan agen antilipemik lainnya (misal: resin asam empedu, sekuestrans dan ezetimibe) secara umum menghasilkan peningkatan efek antilipemik. Penambahan sekuestran asam empedu (kolestipol 20 gram/hari) pada terapi atorvastatin (10 mg/hari) meningkatkan pengurangan kadar LDL lebih lanjut sebesar 10%, sehingga penurunan LDL pada pasien yang menerima terapi kombinasi ini sekitar 45%. Namun, efek samping yang sering terjadi diantaranya sembelit sehingga menurunkan tingkat kepatuhan pasien. Penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada atorvastatin (10-80 mg/hari) lebih lanjut dapat menurunkan konsentrasi LDL sebesar 7-16%, sehingga penurunan LDL secara keseluruhan sekitar 53-61%.
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot
Atorvastatin digunakan secara tunggal atau dikombinasi dengan ezetimibe sebagai terapi tambahan pada hiperkolesterolemia familial homozigot sebagai tambahan terapi penurun lipid lainnya (misal: apharesis LDL) atau ketika terapi tersebut tidak tersedia. Pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot biasanya memiliki respon yang buruk terhadap diet dan terapi obat, termasuk pada pemberian regimen statin yang disebabkan karena tidak berfungsinya, atau hanya sedikit atau bahkan tidak adanya reseptor LDL. Pada sebuah studi terhadap pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot yang menerima terapi atorvastatin 40-80 mg selama setidaknya 4 minggu, hanya 86% pasien yang merespon dengan adanya penurunan konsentrasi LDL darah yaitu sebesar 7-53% (rata-rata penurunan 20%), sedangkan pasiennya lainnya justru mengalami peningkatan LDL 7-24%. Dalam sejumlah pasien yang menjalani apheresis LDL, penambahan terapi atorvastatin (80 mg/hari) selama 8 minggu mengalami penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL masing-masing sebesar 29% dan 31%. Data terbatas juga menunjukan bahwa terapi atorvastatin juga dapat mengurangi resiko atherosklerosis pada kelompok pasien ini.
Pada sebuah studi terbatas dengan durasi 12 minggu sejumlah pasien didiagnosis secara klinis atau genotipik sebagai hiperkolesterolemia familial homozigot, penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada terapi atorvastatin atau simvastatin (40 atau 80 mg/hari) lebih efektif dalam mengurangi konsentrasi LDL (pengurangan tambahan sebesar 21% ) dari pada dengan peningkatan dosis dengan monoterapi atorvastatin atau simvastatin.
Disbetalipoproteinemia Primer
Atorvastatin digunakan sebagai terapi tambahan pada pasien dengan disbetalipoproteinemia primer yang tidak merespon diet secara memadai.
Pengobatan dengan atorvastatin (80 mg/hari) selama 8 minggu pada pasien ini menghasilkan penurunan kolesterol total secara substansial (58%), trigliserida (53%), kombinasi IDL-VLDL (63%), dan non-HDL (64%). Efek ini lebih tinggi dari yang dihasilkan pada terapi dengan simvastatin (yaitu 28,41, 27%, masing-masing)
Hipertrigliseridemia
Atorvastatin juga digunakan sebagai terapi tambahan pada diet pada pasien dengan hipertrigliseridemia. Meski efek penurunan konsentrasi trigliserida dari atorvastatin relatif lebih rendah.
Dari data studi komparasi yang terbatas menyarankan bahwa penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL yang dihasilkan melalui atorvastatin melebihi yang dapat dihasilkan oleh derivat asam fenofibrat. Dalam penelitian lain pasien dengan dislipidemia camuran, pengobatan dengan atorvastatin (10 mg/hari) dikaitkan dengan penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL yang lebih besar dibandingkan dengan terapi fenofibrat (200 mg/hari), namun pasien yang diterapi dengan fenofibrat menghasilka penurunan kadar trgliserida yang lebih besar dan menghasilkan peningkatan kadar HDL dan apolipoprotein AI yang lebih besar pula dibandingkan pasien yang diterapi dengan atorvastatin.
Kombinasi atorvastatin dengan agen antilipemik lainnya (misal: resin asam empedu, sekuestrans dan ezetimibe) secara umum menghasilkan peningkatan efek antilipemik. Penambahan sekuestran asam empedu (kolestipol 20 gram/hari) pada terapi atorvastatin (10 mg/hari) meningkatkan pengurangan kadar LDL lebih lanjut sebesar 10%, sehingga penurunan LDL pada pasien yang menerima terapi kombinasi ini sekitar 45%. Namun, efek samping yang sering terjadi diantaranya sembelit sehingga menurunkan tingkat kepatuhan pasien. Penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada atorvastatin (10-80 mg/hari) lebih lanjut dapat menurunkan konsentrasi LDL sebesar 7-16%, sehingga penurunan LDL secara keseluruhan sekitar 53-61%.
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot
Atorvastatin digunakan secara tunggal atau dikombinasi dengan ezetimibe sebagai terapi tambahan pada hiperkolesterolemia familial homozigot sebagai tambahan terapi penurun lipid lainnya (misal: apharesis LDL) atau ketika terapi tersebut tidak tersedia. Pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot biasanya memiliki respon yang buruk terhadap diet dan terapi obat, termasuk pada pemberian regimen statin yang disebabkan karena tidak berfungsinya, atau hanya sedikit atau bahkan tidak adanya reseptor LDL. Pada sebuah studi terhadap pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot yang menerima terapi atorvastatin 40-80 mg selama setidaknya 4 minggu, hanya 86% pasien yang merespon dengan adanya penurunan konsentrasi LDL darah yaitu sebesar 7-53% (rata-rata penurunan 20%), sedangkan pasiennya lainnya justru mengalami peningkatan LDL 7-24%. Dalam sejumlah pasien yang menjalani apheresis LDL, penambahan terapi atorvastatin (80 mg/hari) selama 8 minggu mengalami penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL masing-masing sebesar 29% dan 31%. Data terbatas juga menunjukan bahwa terapi atorvastatin juga dapat mengurangi resiko atherosklerosis pada kelompok pasien ini.
Pada sebuah studi terbatas dengan durasi 12 minggu sejumlah pasien didiagnosis secara klinis atau genotipik sebagai hiperkolesterolemia familial homozigot, penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada terapi atorvastatin atau simvastatin (40 atau 80 mg/hari) lebih efektif dalam mengurangi konsentrasi LDL (pengurangan tambahan sebesar 21% ) dari pada dengan peningkatan dosis dengan monoterapi atorvastatin atau simvastatin.
Disbetalipoproteinemia Primer
Atorvastatin digunakan sebagai terapi tambahan pada pasien dengan disbetalipoproteinemia primer yang tidak merespon diet secara memadai.
Pengobatan dengan atorvastatin (80 mg/hari) selama 8 minggu pada pasien ini menghasilkan penurunan kolesterol total secara substansial (58%), trigliserida (53%), kombinasi IDL-VLDL (63%), dan non-HDL (64%). Efek ini lebih tinggi dari yang dihasilkan pada terapi dengan simvastatin (yaitu 28,41, 27%, masing-masing)
Hipertrigliseridemia
Atorvastatin juga digunakan sebagai terapi tambahan pada diet pada pasien dengan hipertrigliseridemia. Meski efek penurunan konsentrasi trigliserida dari atorvastatin relatif lebih rendah.
Kegunaan Lain
Atorvastatin juga digunakan untuk menurunkan kadar LDL pada beberapa pasien dengan transplantasi ginjal. Atorvastatin juga mengurangi konsentrasi kolesterol total dan LDL pada pasien hiperkolesterolemia dialisis peritoneal. Atorvastatin tunggal atau dikombinasi dengan gemfibrozil juga menurunkan konsentrasi kolesterol dan trigliserida pada pasien hiperkolesterolemia yang dihubungkan dengan penggunaan inhibitor protease.
DOSIS DAN CARA PEMBERIAN
Cara Pemberian
Atorvastatin diberikan secara oral sekali sehari. Makanan dapat mengurangi ketersediaan sistemik dari atorvastatin, meski mungkin tidak menurunkan efek antilipemiknya, atorvastatin dapat diberikan tanpa memperhatikan faktor makanan. Atorvastatin sebaiknya diberikan pada malam hari atau menjelang tidur malam, dimana efek penghambatan terhadap HMG-CoA reduktase terjadi.
Sebelum terapi atorvastatin dimulai pasien terlebih dahulu harus melakukan diet, dan diet tersebut tetap harus dilakukan selama terapi dengan atorvastatin.
Pada penggunaan bersama atorvastatin dengan sekuestrans asam empedu, atorvastatin harus diberikan minimal 2 jam setelah pemberian sekuestrans asam empedu. Terapi dengan statin, termasuk atorvastatin dengan turunan asam fibrat umumnya harus dihindari.
Dosis
Dosis kalsium atorvastatin dinyatakan sebagai atorvastatin dan harus disesuaikan secara hati-hati menurut keadaan dan respon pasien. Konsentrasi lipoprotein serum harus ditentukan 2-4 minggu setelah terapi dimulai dan atau dititrasi dan dilakukan penyesuaian dosis.
Pencegahan Kejadian Kardiovaskular atau Manajemen Dislipidemia
Untuk monoterapi atorvastatin untuk hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial atau nonfamilial) dan dislipidemia campuran pada orang dewasa adalah 10 atau 20 mg/hari. Untuk menghasilkan efek penurunan kolesterol LDL sebesar 45% dosis awal dapat diberikan sebesar 40 mg/hari. Dosis pemeliharaan pada orang dewasa adalah 10-80 mg/hari.
Dosis awal yang direkomendasikan untuk anak laki-laki atau perempuan postmenarchal berusia 10 tahun atau lebih dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot adalah 10 mg/hari, maksimum 20 mg/hari. Khasiat dan keamanan dosis diatas 20 mg/hari belum dievaluasi pada kelompok pasien ini.
Dosis oral untuk pemeliharaan hiperkolesterolemia familial homozigot adalah 10-80 mg/hari. Obat dapt merupakan terapi tambahan penurun lipi lainnya (misal; apheresis LDL) atau bila terapi lainnya tidak tersedia.
Dosis harus disesuaikan dengan interval tidak kurang dari 4 minggu sampai terjadi efek penurunan lipoprotein seperti yang diinginkan. Pengurangan dosis atorvastatin harus dipertimbangkan pada pasien dengan penurunan kolesterol jauh dibawah target.
Karena adanya peningkatan resiko myopatipada pasien yang menerima terapi atorvastatin dan siklosporin secara bersamaan, maka dosis atorvastatin harus dibatasi sebesar 10 mg/hari. Pada pasien yang menerima klaritromisin, kombinasi ritonavir-saquinavir, atau kombinasi lopinavir-ritonavir, dosis penggunaan atorvastatin melebihi 20 mg/hari memerlukan penilaian klinis yang tepat untuk menjamin bahwa dosis efektif terendahnya tepat.
Kombinasi terapi atorvastatin-amlodipin dalam kombinasi tetap dapat digunakan pada pasien yang memerlukan terapi keduanya. Peningkatan dosis atorvastatin atau amlodipin atau keduanya dapat dilakukan untuk antilipemik tambahan, antiangina, atau antihipertensi.
Dosis pada Pasien dengan Penurunan Fungsi Ginjal dan atau Hati
Karena atorvastatin tidak diekskresikan melalui ginjal, maka tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal.
Karena atorvastatin terutama dimetabolisme dalam hati dan beresiko menumpuk dalam plasma pasien dengan penurunan fungsi hati, dan digunakan secara berhati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol atau memiliki riwayat penyakit hati, dan harus dilakukan pengawasan ekstra. Penggunaan atorvastatin harus dihindari pada pasien dengan penyakit hati aktif atau tak dapat dijelaskan yang terus-menerus mengalami peningkatan konsentrasi amonitransferase.
PERINGATAN
Atorvastatin memiliki potensi toksisitas seperti halnya statin lainnya, semua hal yang berhubungan dengan peringatan, perhatian dan kontraindikasi harus dipantau sehubungan dengan penggunaan atorvastatin ini. Pasien harus diedukasi tentang resiko, terutama tentang rhabdomyolisis, baik pada penggunaan statin sebagai agen tunggal maupun dalam kombinasi dengan obat lain. Dan ketika atorvastatin digunakan dalam kombinasi tetap dengan amlodipin, maka peringatan, perhatian dan kontraindikasi amlodipin juga harus diperhatikan, bukan hanya atorvastatin.
Kewaspadaan pada Pediatrik
Dalam sebuah studi random, double-blind terkontrol plasebo, pada anak laki-laki atau perempuan postmenarchal berusia sepuluh tahun atau lebih dampak buruk atorvastatin 10-20 mg/hari adalah serupa dengan plasebo. Dosis lebih dari 20 mg/hari belum diobservasi pada kelompok populasi ini. Tidak ada efek samping yang terpantau pada pertumbuhan atau pematangan seksual pada anak laki-laki atau durasi menstruasi pada anak perempuan. Jika terapi dengan atorvastatin dibutuhkan pada perempuan, produsen menyarankan agar perempuan tersebut menggunakan metode kontrasepsi yang efektif dan tepat selama terapi untuk mencegah kemungkinan terjadinya kehamilan. Khasiat dan keamanan atorvastatin pada anak-anak prepubertas atau usia kurang dari 10 tahun belum dievaluasi.
Produsen menyatakan bahwa atorvastatin dengan dosis hingga 80 mg/hari selama 1 tahun telah digunakan pada anak-anak usia 9 tahun atau lebih dengan hiperkolesterolemia tanpa adanya laporan adanya abnornalitas biokimia atau kelainan klinis.
Kewaspadaan pada Geriatrik
Pada sebuah studi acak yang melibatkan lebih dari 1900 pasien, rata-rata penurunan konsentrasi kolesterol LDL setelah enam minggu terapi dengan atorvastatin 10 mg/hari efek penurunan LDL sedikit lebih tinggi pada pasien geriatrik (65 tahun atau lebih tua) dibandingkan pada kelompok usia yang lebih muda. Namun tidak ada perbedaan klinis pada kedua kelompok umur tersebut. Khasiat dan keamanan kombinasi tetap atorvastatin dan amlodipin pada pasien geriatrik belum dievaluasi.
Mutagenisitas dan Karsinogenisitas
Atorvastatin tidak menunjukan adanya potensi mutagenik. Pada tikus yang menerima atorvastatin oral 10, 30 dan 100 mg/Kg selama 2 tahun pada tikus terjadi peningkatan insiden rhabdomyosarkoma dan fibrosarkoma. Dan pada dosis 100, 200 dan 400 mg/Kg tikus selama 2 tahun terjadi peningkatan adenoma hati pada tikus jantan dan karsinoma hati pada tikus betina.
Kehamilan, Fertilitas dan Laktasi
Kehamilan
Keamanan atorvastatin pada wanita hamil belum diketahui dengan pasti. Karena atherosklerosis merupakan peristiwa kronis, maka penghentian terapi atorvastatin selama kehamilan tidak memberikan pengaruh besar pada keberhasilan terapi hiperkolesterolemia jangka panjang. Kebanyakan ahli merekomendasikan bahwa penanganan dislipidemia pada wanita hamil adalah dengan diet. Jika terapi antilipemik dianggap sangat perlu, maka atorvastatin sebaiknya tidak digunakan, karena obat ini memiliki bukti teratogenik pada hewan dan peniadaan biosintesis kolesterol dapat menyebabkan toksisitas pada janin.
Pada tikus yang menerima dosis 20,100 dan 225 mg/Kg perhari pada usia 7 hari kehamilan hingga 21 hari laktasi (menyapih) terjadi penurunan kelangsungan hidup saat lahir, neonatus, menyapih dan kematangan anak tikus yang lahir dari ibu yang menerima terapi atorvastatin 225 mg/Kg perhari. Berat badan anak-anak tikus menurun dalam beberapa hari pada anak tikus yang lahir dari ibu dengan terapi atorvastatin 100 mg/Kg perhari.
Kolesterol dan produk biosintesis lain dari kolesterol adalah komponen esensial bagi janin termasuk untuk sintesis membran sel dan steroid. Kemampuan statin untuk mengurangi sintesis kolesterol dan mungkin produk lain dari jalur sintesis kolesterol ini, memungkinkan atorvastatin menyebabkan kerusakan janin bila diberikan pada wanita hamil. Atorvastatin hanya boleh diberikan pada wanita usia subur bila wanita tersebut tidak mungkin hamil dan telah diberi tahu potensi bahayanya. Jika pasien hamil saat diterapi dengan atorvastatin, maka terapi harus segera dihentikan.
Fertilitas
Pada tikus yang menerima atorvastatin hingga 175 mg/Kg perhari (15 kali paparan manusia) tidak ada efek merugikan pada kesuburan atau kinerja umum reproduksi. Namun aplasia dan aspermia diepididimis dilaporkan terjadi pada 2 dari 10 tikus yang diobservasi.
Laktasi
Atorvastatin didistribusikan ke kelenjar susu, sehingga dikontraindikasikan penggunaannya pada wanita menyusui.
Sumber:
AHFS.2008